桂枝汤对体温双向调节作用的研究进展
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[摘要] 桂枝汤作为常用经方，在临床治疗中使用十分广泛。现代药理研究发现桂枝汤除了可解肌发表、调和营卫用于治疗发热，具有降低体温的作用以外，还具有升高体温的作用，对体温调节具有双向作用。本文通过对近年来关于桂枝汤及其有效部位对体温的双向调节作用的文章进行整理分析，从对前列腺素E2及相关酶、一氧化氮合酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶、环磷酸腺苷、神经递质、蛙皮素、精氨酸加压素、神经降压素、相关作用蛋白几个方面探讨桂枝汤双向调节体温的机制，同时探讨桂枝汤中各单味药对体温调节的作用及其作用的有效部位A（Fr.A）的化学成分，以期为扩大桂枝汤的使用范围提供基础。
[关键词] 桂枝汤；体温双向调节；研究进展
[中图分类号] R284 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）07（b）-0044-04
[Abstract] As common classical prescription， Guizhi Decoction is widely used in clinical therapy. Modern pharmacological studies have found that Guizhi Decoction can not only expelling pathogenic factors from muscles， harmonizing yingfen and weifen for treating fever， with the function of lowering body temperature， but also has the function of raising body temperature， which plays a dual role in body temperature regulation. Through sorting and analyzing the articles about dual-directional regulation of Guizhi Decoction and its active fractions on body temperature in recent years， this paper discusses the mechanism of Guizhi Decoction on dual-directional thermoregulation from the aspects of prostaglandin E2 and its related enzyme， nitric oxide synthase， adenylyl cyclase， phosphodiesterase， cyclic adenosine monophosphate， neurotransmitter， bombesin， arginine vasopressin， neurotensin and related proteins， which also discusses the function of single herbs of Guizhi Decoction for the thermoregulation， and the chemical components of effective part （Fr.A）， so as to provide basis for expanding the using range of Guizhi Decoction.
[Key words] Guizhi Decoction； Dual-directional thermoregulation； Research progress
桂枝汤出自《伤寒论・辨太阳病脉证并治上第五》[1]，桂枝汤的主要功效是解肌发表、调和营卫，对于外感发热有不错的治疗效果。现代药理研究发现，桂枝汤除了原书记载可降低体温治疗发热的作用之外，还能升高体温，对体温调节具有双向作用[2]。本文将对桂枝汤体温双向调节的作用研究进展进行综述。
1 桂枝汤体温双向调节作用机制
1.1 对前列腺素E2及相关酶的作用
前列腺素（prostaglandin）是花生四烯酸在环氧化酶作用下产生的代谢产物，根据其结构的不同，可分14个不同的天然前列腺素[3]。大量实验证明，在这些不同的天然前列腺素中，前列腺素E2（PGE2）与发热的产生关系最为密切[4]，是人体内最重要的中枢发热介质之一[5]。富杭育等[6]通过实验证明桂枝汤能使酵母发热模型大鼠体温下降，同时使安定痛低体温模型大鼠体温升高，提前恢复到正常水平，对于体温具有双向调节作用。同时实验测得实验组大鼠下丘脑及血浆PGE2水平亦有类似变化：桂枝汤能使发热模型大鼠下丘脑与血浆中的PGE2含量下降，同时使低体温模型大鼠下丘脑与血浆中的PGE2含量升高。实验结果表明桂枝汤对体温的调节作用可能与PGE2作用有关。谭余庆等[7]研究桂枝汤有效部位A（Fr.A）对体温的双向调节作用发现，给予注射酵母所致发热大鼠灌胃Fr.A后可使其体温降低，下丘脑内升高的PGE2含量降低；使注射安定痛所致低体温大鼠的体温升高，下丘脑内降低的PGE2含量升高，然而最终两组模型大鼠体内的PGE2含量均趋向正常，表明桂枝汤对体温调节作用机制与PGE2有关，同时桂枝汤对体温双向调节的物质基础可能是Fr.A。
在PGE2生成过程中最重要的限速酶是环加氧酶（COX）。齐云等[8]的实验表明桂枝汤对酵母诱导大鼠的体温升高有明显的抑制作用，对安痛定诱导大鼠体温降低有明显的回升作用，表明桂枝汤具有对体温调节的双向作用；对发热大鼠下丘脑中异常升高的PGE2含量有明显的降低作用，而对低体温大鼠下丘脑中异常降低的PGE2含量又有明显的升高作用。但是桂枝汤对两组模型大鼠下丘脑中COX活性并没有明显的影响，实验结果提示桂枝汤体温双向调节作用机制与PGE2有关，但与环加氧酶的关联不大。
15-羟基前列腺素脱氢酶（15-hydroxyprostaglandindehydrogenase，15-PGDH）是PGE2生物转化或生物转运环节中的一种代谢/转运酶，对体内的PGE2含量有影响[9]。李沧海等[10]在研究桂枝汤对发热和低体温大鼠下丘脑组织内15-PGDH活性的影响实验中，结果表明酵母发热模型大鼠下丘脑15-PGDH较之正常组活性下降，灌服桂枝汤可加速模型大鼠体温恢复正常，并使其下丘脑部位降低的15-PGDH活性也趋向恢复，表明桂枝汤可能通过升高下丘脑部位15-PGDH活性实现解热作用。在加速安定痛低体温模型大鼠体温升高的同时，其下丘脑部位15-PGDH活性有上升趋势，然而桂枝汤虽能抑制该部位15-PGDH的活性，但该酶活性的改变程度与体温变化相关性不强，提示桂枝汤对体温的双向调节作用机制与下丘脑部位15-PGDH关系不紧密。
1.2 对一氧化氮合酶（NOS）的影响
一氧化氮（NO）是生物体细胞内及细胞间的重要信号分子，由不同类型的NOS催化生成[11]，并可通过与COX-PGE系统的相互作用，不仅能参与注射酵母诱导的发热和注射安痛定诱导的低体温的调节，也能参与正常体温的调节过程[12]。李沧海等[13]研究显示皮下注射酵母后发热大鼠下丘脑组织内NOS活性显著升高，而腹腔注射安痛定可导致低体温大鼠该部位NOS活性明显降低，且与体温变化呈正比关系；同时桂枝汤可剂量依赖性地对抗酵母诱导的大鼠下丘脑NOS活性升高，与其解热作用呈现平行关系；但在低体温模型大鼠上可进一步降低下丘脑NOS活性，该作用与抗低体温作用呈负相关。实验结果提示桂枝汤抑制酵母诱导的下丘脑NOS活性升高可能是其解热作用的机制之一，但其对低体温的拮抗作用机制可能与下丘脑部位NOS变化无关。
1.3 对腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶以及环磷酸腺苷的作用
之前的实验研究表明环磷酸腺苷（cAMP）是人体内一种重要的中枢发热介质，其含量与腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶（PDE）两种酶的活性有关[14]。齐云等[15-16]研究桂枝汤对发热和低体温模型大鼠下丘脑AC和PDE活性的影响，实验结果显示桂枝汤可使酵母诱导的发热模型大鼠下丘脑中AC活性明显降低，同时降低异常升高的cAMP含量；又能使安定痛诱导模型大鼠下丘脑中AC活性明显增强，同时增加异常降低的cAMP含量。然而在两种模型中，桂枝汤对PDE活性的影响均不明显。实验表明桂枝汤对体温双向调节的作用机制可能部分通过影响下丘脑中AC的活性进而改变cAMP含量来实现。富杭育等[17]的实验研究显示酵母诱致发热模型大鼠下丘脑组织以及血浆中cAMP含量增加，血浆中cGMP含量降低，cAMP/cGMP比值明显升高；安痛定诱致低体温模型大鼠下丘脑中的cAMP含量减少，血浆中cAMP含量下降，cGMP含量上升，cAMP/cGMP比值显著降低，提示桂枝汤对体温的双向调节作用是部分通过影响体温中枢中环核苷酸实现的。
1.4 对神经递质的作用
霍海如等[18]研究Fr.A对神经递质5羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）的影响，实验结果显示对酵母诱导的发热大鼠体温有明显的降低作用，对安痛定诱致的低体温大鼠体温有显著的升高作用，实验结果表明Fr.A是桂枝汤双向调节体温的有效部位。酵母组大鼠灌胃给予Fr.A可使下丘脑组织中NE和DA含量降低，安痛定组大鼠灌胃给予Fr.A后NE和DA含量无明显变化；酵母组大鼠体内5-HT含量升高，安痛定组大鼠体内5-HT含量降低，灌服Fr.A之后酵母组大鼠下丘脑中5-HT含量降低，安定痛组大鼠下丘脑中5-HT含量升高。提示桂枝汤对体温双向调节的作用机制之一是通过影响中枢神经递质5-HT的水平实现的，其解热作用与影响中枢神经递质NE和DA的含量有关。富杭育等[19]研究表明桂枝汤在一定程度上能拮抗脑室注射过量NE引起的降温作用，能抑制下丘脑性乙酰胆碱所致的体温升高，提示桂枝汤对体温双向调节的作用机制可能是通过促进含量过高的中枢神经递质的失活，从而对它们的降温或发热作用实现拮抗。
1.5 对蛙皮素的影响
蛙皮素是从蟾蜍皮肤中分离出的一种多肽，后发现它也存在于脑内，属于神经调质，能参与体温的调节，是影响体温最有效的物质之一[20]。实验表明桂枝汤对于蛙皮素对冷环境中大鼠的体温下降有抑制作用，但并不影响等效价蛙皮素及其受体拮抗剂D-苯丙12-蛙皮素合并脑室注射所导致的大鼠体温改变，亦能翻转其受体拮抗剂对发热大鼠的体温上升作用，提示桂枝汤对体温双向调节的作用可能是部分通过调节下丘脑体温调节中枢中蛙皮素受体实现的[21]。
1.6 对精氨酸加压素和神经降压素的作用
精氨酸加压素（AVP）是一种在下丘脑合成的神经肽，近年来AVP作为一种内源性降温物质受到广泛关注与研究[22]。神经降压素（NT）是一种多肽，向多种实验动物的脑内注射NT可导致体温下降，因此现多认为NT是一种内源性的降温多肽[24]。霍海如等[24-25]实验表明在酵母诱导的发热模型大鼠中，Fr.A可以降低隔区AVP以及下丘脑中的NT含量，但其对下丘脑AVP含量无影响；在安痛定诱导的低体温模型大鼠中，Fr.A能提高下丘脑和隔区的AVP含量，同时提高下丘脑NT含量。结果表明Fr.A的解热作用与其影响下丘脑NT和隔区AVP的含量有关；Fr.A对低体温的调节作用可能是通过对中枢AVP和NT的释放抑制实现的。
1.7 对下丘脑热休克蛋白含量的影响
霍海如等[25]用Fr.A提取物对酵母致高体温和安痛定致低体温的模型大鼠灌胃，运用Western blot分析其对模型大鼠下丘脑热休克蛋白（HSP）的影响。结果显示Fr.A对HSP70蛋白有影响，Fr.A 能明显抑制安痛定导致的低体温大鼠下丘脑HSP70含量降低，对酵母导致的发热大鼠下丘脑HSP70含量具有降低作用，提示Fr.A对体温双向调节的作用机制之一可能是影响下丘脑热休克蛋白含量。
1.8 对下丘脑三磷酸肌醇和钙调蛋白含量的影响
霍海如等[26]研究Fr.A对下丘脑三磷酸肌醇（IP3）和钙调蛋白（CaM）的调节作用。实验用Fr.A提取物对酵母致高体温和安痛定致低体温的模型大鼠灌胃，观察灌胃前后IP3、CaM含量变化。实验结果表明Fr.A在促使安定痛低温模型大鼠体温上升的同时，也使下丘脑中IP3含量下降；降低酵母发热模型大鼠体温的同时使下丘脑重IP3含量回升，此外使高体温大鼠下丘脑CaM含量升高，低体温大鼠CaM含量降低。结果提示Fr.A对体温具有双向调节作用，Fr.A可通过对细胞内信息传递系统的影响对体温进行双向调节。
1.9 对下丘脑组织中磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（pCREB）的影响
周军等[27]选用前列腺素受体3导致的发热大鼠模型以及氨基比林导致的低体温大鼠模型进行实验，采用比色法测定灌服桂枝汤前后模型大鼠下丘脑中的pCREB活性。结果发现两种模型大鼠下丘脑中的pCREB活性均有上升倾向，尤以发热模型大鼠组更为明显；而给予灌服桂枝汤后可使发热模型大鼠下丘脑内的pCREB活性降低，低体温模型大鼠下丘脑内的pCREB活性变化不明显。实验结果表明pCREB参与了大鼠体温变化的调节过程，桂枝汤的解热作用可能与降低pCREB活性有关；但pCREB基本上不参与或仅对低体温具有微弱的调节作用，桂枝汤的升温作用与pCREB关系不紧密。
2 桂枝汤中单味药对体温的影响
陈红等[28]探讨桂枝汤中单味药对体温是否也具有双向调节作用，实验结果表明桂枝、芍药两味药的不同剂量均可使酵母所致发热大鼠体温降低，同时能使安痛定所致低体温大鼠体温回升，提示桂枝汤中桂枝、芍药两味药对体温有明显的双向调节作用；一般剂量的生姜对酵母所致发热大鼠的体温升高并无明显抑制作用，而大剂量生姜对安痛定所致低体温大鼠的体温回升有明显的促进作用，表明生姜对体温调节仅具有单向升温作用；大剂量的大枣对酵母所致发热大鼠体温的升高有抑制作用，但对低体温大鼠的体温升高没有明显促进作用，表明大枣仅具有一定程度的单向解热作用。大、中两个不同剂量的炙甘草对酵母所致发热大鼠的体温升高有抑制作用，小剂量未表现出解热作用，小剂量炙甘草对安痛定所致低体温大鼠的体温降低有抑制作用，表明炙甘草对体温具有一定的双向调节作用，其调节作用与炙甘草的使用剂量有相关性。
3 Fr.A成分研究
周硕等[29]对Fr.A化学成分进行了研究，分离并确定了9种化合物并对分离得到的部分化学成分进行了体温调节活性研究。同时实验也确定了桂皮醛、反式桂皮醇、反式桂皮酸、邻甲氧基桂皮醛以及邻甲氧基桂皮醇是通过影响下丘脑PGE2的含量从而实现对体温的调节作用；桂皮醛、反式桂皮醇、邻甲氧基桂皮醛以及邻甲氧基桂皮醇对环氧酶2（COX-2）有抑制作用，其中桂皮醛作用最强。马悦颖[30]通过LC/MS、GC/MS等方法确定了Fr.A中内含十余种苯丙烯类化合物，此类化合物为该部位的主要成分，这些苯丙烯类化合物可降低发热动物下丘脑PGE2含量。
4 结语
桂枝汤作为临床常用经方，其现代药理研究已取得许多成就，尤其是在桂枝汤的双向调节方面，如对汗腺分泌、免疫功能、胃肠运动以及血压的双向调节作用[31]，以及本文所探讨的桂枝汤对体温的双向调节作用，这些现代药理研究成果不仅明确了桂枝汤的作用机制、物质基础，同时还扩大了桂枝汤的临床使用范围，对临床使用有巨大的指导意义，同时桂枝汤在双向调节方面的研究可为其他方剂研究提供新思路。近年来关于桂枝汤对体温双向调节作用的相关研究已基本明确其调节体温的相关作用机制以及物质基础。然而桂枝汤调节体温的某些作用机制尚未完全阐释明白，有待今后进一步研究，使桂枝汤这一经方在临床发挥更大的作用。
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（收稿日期：2016-03-28 本文编辑：张瑜杰）