三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂与心脏保存液

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【关键词】 三磷酸腺苷

关键词：心脏移植；心肌保护；三磷酸腺苷；钾通道开放剂

20世纪80年代以来，心脏移植在世界范围内得到广泛开展。在心脏移植手术中，供心长时间缺血缺氧期间，心功能的保护和再灌注损伤的减轻与避免至关重要，直接关系着手术的成功与否。目前，移植心脏冷缺血保存被限制在4~6h，其有效保存很大程度上取决于保存液和保存温度。因此有必要对移植心脏保存液进行改进，提高心肌保护效果，延长供心保存时间，解决当前供心日益缺乏的矛盾。三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂（PCOs）是目前心肌保护效果趋于理想化研究的一个热点，其保存液有望能满足移植供心长时间（超过公认时间5h）低温保存的有效性。本文就此作一探讨。

1 ATP敏感性钾通道及其开放剂

〖HT5SS〗ATP敏感性钾通道（KATPC）是一种受细胞内ATP浓度调节启闭的钾离子通道。细胞内生理浓度的ATP抑制其开放，而当细胞内ATP浓度下降到某一水平时则被激活。KATPC存在于胰腺β细胞、心肌、骨骼肌、平滑肌、中枢及周围神经系统中，可能参与细胞兴奋与细胞内代谢间的信息传递，并与各种细胞功能有关。如：激素分泌、血管扩张、心肌细胞动作电位平台期缩短、骨骼肌细胞兴奋性、神经递质的释放等。

PCOs是一类特异性增强细胞膜对K+通透性的化合物。主要药物有：二氮嗪（Diazoxide）, 尼可地尔(Nicorandil),阿普卡林（Aprikalim）,匹那地尔（Pinacidil）等。它们能在较高浓度ATP的情况下，促使KATPC经过G蛋白耦联和磷酸化途径激活，从而产生相应的生理作用。

2 ATP敏感性钾通道开放剂的研究现状

PCOs已被大量实验证实在各种类型的心肌缺〖HT5”SS〗〖CD10〗〖HT5”H〗

〖HT5SS〗血模型中具有心肌保护作用，表现为在局部或全心缺血时能够保存心室肌功能和高能磷酸化合物，减小缺血后的梗塞面积，并在缺血性预处理的保护机制中起重要作用［1］。因而学者们开始将其应用于心肌停搏液及保存液中，引起心脏超极化停搏和延时有效的保存。1993年Cohen等［2］认为PCOs可使心肌细胞停留在可逆的超极化状态（一种自然的接近静息电位的静息状态），使心肌细胞无兴奋性，直至再灌注时冲掉PCOs，同时使缺血期间心肌维持在最小的代谢状态，保护了细胞跨膜离子梯度、胞内的能量储备及细胞的完整性。由于心肌细胞动作电位（APD）的缩短，减少了缺血期Ca2+内流，预防Ca2+超载，缓解再灌注损伤；同时PCOs有扩张冠状动脉的作用，可使停搏液分布更合理。膜超极化接近心脏天然静息状态，使心肌缺血时间安全延长，是一种简便易行的心肌保护手段。自从Murry等［3］首次提出缺血性预处理（IPC）的保护作用，1994年Yao等［4］研究认为IPC与内源性腺苷释放并使KATPC激活有关。IPC对心肌的保护作用可以被PCOs复制。二者均使心脏对缺血的耐受性增强，说明KATPC开放确实有助于IPC引起的心肌保护。1997年Garlid等［5］首次研究发现线粒体KATPC可能是PCOs心肌保护作用的效应器。但最近研究表明两种KATPC 都参与IPC心肌保护作用。Toyoda等［6］研究认为线粒体KATPC主要在缺血期间介导处理抗心肌梗死作用；而胞膜KATPC主要参与改善心功能的恢复。究竟是线粒体KATPC还是胞膜KATPC或者两种KATPC 都起到心肌保护作用是目前研究的焦点。此外，PCOs与心肌缺血预处理和钙预处理关系的研究；PCOs对心肌顿抑作用和心肌梗塞的研究；PCOs停搏液作用机理的研究等也正在不断的深入。近年来研究提出通过线粒体KATPC分子克隆进行更深入的生物特性研究，可以更好的认识停搏液与保存液的保护作用机理，并将指导临床防治发挥重要作用。〖HS2〗

3 心脏保存液的研究现状

〖HT5SS〗目前常用的心脏保存液主要有UW液、HTK液、Celsior液、EuroCollins液和STH液等。根据其成分不同可分为：仿细胞内液型、仿细胞外液型、血浆类似液、载氧保存液和非体液型保存液。仿细胞外液型冷停搏液保存心脏，移植后的心脏均有不同程度的心功能降低而需正性肌力药物支持；仿细胞内液型冷停搏液的极度高钾可引起心肌坏死。但对其进行改良后，临床证实仿细胞内液型保存液（如UW液）保存效果要明显优于仿细胞外液型保存液。UW液已被认为是肝、肾、胰的标准保存液。UW液对心脏的有效保存时间并未能延长至6h以上。Pankaj等［7］研究发现UW液在中低温度下保存心脏时可引起冠状动脉血管内皮损伤，说明UW液仍存在不少缺陷，诸如其粘度高，处理与检测不便等。这就促使人们去寻求新的性价比更高的保存液。Saitoh-Y等［8］研究表明HTK液保存心脏的效果优于UW 液，对保存和灌注期间的冠脉系统具有保护作用。HTK液可减轻心肌损伤，加快心功能恢复。其主要改进方面是采用了一种组胺酸/组胺酸盐的强大缓冲系统，可防止内皮细胞肿胀和抑制缺血引起的组织酸中毒。此外HTK液粘度低，易于扩散至组织间隙，也易于在短时间内使器官降温，减轻心肌损伤［9］。截止1997年底，世界上40多个医疗中心常规应用HTK液进行开心手术约210,000例。德国及其它欧洲移植中心应用HTK液进行心脏移植约400例。心脏冷缺血保存4~8h（最长为18h）是安全的［10］。HTK液是一种效果肯定的心肌保存液，已被成功地应用于临床，具有很好的发展前景。Celsior液是现在唯一的一种高钠低钾保存液［11］。它能明显减轻细胞水肿，防止细胞内酸中毒，局限间质水肿，防止氧自由基损伤，提供能量合成底物等，目前在临床上仅用于心脏保存，但价格十分昂贵。中药在心脏保存的应用研究近来也有报道，如陈氏等［12］对人参皂甙的研究表明：人参皂甙有促进心功能恢复的作用。此外PCOs应用于心脏保存液中的研究也甚多。

4 PCOs在心脏保存液中应用的研究

〖HT5SS〗Belzer于1988年提出，一种恰当而有效的保存液须具备以下六项要求：①使低温导致的细胞水肿减至最少；②能防止细胞内酸中毒；③能阻止细胞间隙在灌注期间的扩大；④防止氧自由基造成的损伤；⑤提供再灌注期间产生高能磷酸化合物的底物；⑥保持细胞内环境的稳定。目前临床上应用的保存液大多数是高钾去极化保存液，靠高钾产生去极化停搏并维持其静息状态。高钾停搏液虽然可以起到良好的心肌麻痹保护作用，但尚不够理想，临床应用与基础研究均发现高钾停搏液可引起心脏收缩功能下降、传导障碍、离子跨膜流异常、细胞水肿等不良后果［13］。Chambers等［14］研究表明心肌细胞在去极化状态下会产生“窗流”、Na+-Ca2+交换等，启动离子泵，消耗能量，终致钙超载、血管内皮损伤等，造成心肌顿抑、缺血再灌注损伤等，对心肌保护极为不利。超极化停搏是近年来心肌保护研究的焦点。1996年Kwansong Ku等［15］在HTK液中加入尼可地尔（Nicorandil），4℃保存鼠心12h后，心功能恢复较好，心肌酶漏出较少，说明HTK液中加入Nicorandil后具有比HTK 液更好地心肌保存效果。Dorman等［16］实验发现：与高钾停搏液相比，加用PCOs（Aprikalim）可以保护心肌细胞的收缩力，并减轻高钾停搏液所致的细胞内钙超载。提示超极化停搏液优于去极化停搏液。Lawton等［17~19］实验比较了Pinacidil、Nicorandil及STH液，发现三者心脏保护效果相当。但Pinacidil组心脏的机械活动时间和电活动时间比STH液组长，且复灌后心肌氧耗量和心肌含水量增加；而Nicorandil产生心肌停搏时间与高钾停搏液一致，且没有其它PCOs表现出来的毒性作用。Hoenicke等［20］将不同浓度的PCOs（Pinacidil）添加到KH液中，与UW液及STH液对比研究。结果显示PCOs长时间保存离体心脏的效果与STH液相同，次于UW液。然王氏等［21］研究认为在KH液中加入100μmol/L的Nicorandil，其保存效果超过STH液，达到了与UW液相当的水平。Nicorandil对心脏保护作用的机制可能是减少Na+-Ca2+交换，降低细胞内Ca2+浓度，减轻了钙超载。值得注意的是KH液只是一种缓冲液，没有心肌保护作用，UW液的效果取决于其所含的多种有效物质。若给Nicorandil保存液中加入其他限制水肿、胶体和自由基清除剂等成分时，效果可能会更好。PCOs在心脏保存液中应用已成为目前研究的焦点。诸多研究表明不同PCOs以及不同浓度的PCOs对心肌的保护作用不尽相同，PCOs的研究还需逐步深入。〖JP2〗但PCOs对心肌的保护作用是肯定的，在心脏保存领域中的应用，是研制保存液的新途径，有望满足移植供心长时间低温保存，解决供心短缺的矛盾。其优点表现在：①提供心肌代谢更理想的条件；②避免去极化时产生损伤性离子流动；③能对左室收缩功能提供明显的保护。但其机制尚须进一步研究，更好地为临床应用提供直接证据。

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