探索细胞“物流系统”的生理学家
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2013年10月8日，2013年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。该奖项授予了美国科学家詹姆斯·罗斯曼（James E. Rothman）、兰迪·谢克曼（Randy W. Schekman）和德裔美国科学家托马斯·苏德霍夫（Thomas C. Sodhof），以表彰他们在探索细胞中的主要转运系统——囊泡运输的调节机制方面的贡献。精密而有条不紊的“物流系统”是人类健康的基础，深入理解这些生物学机制，对于攻克糖尿病、阿尔兹海默病等代谢系统疾病具有重要意义。
距今大约350年前，英国博物学家胡克利用显微镜惊奇地观察到了植物的细胞壁，这是科学家首次提出“细胞”的概念。此后，这一领域吸引了一代又一代的科学家不断地探索，并由此揭开了许多细胞奥秘的面纱，对细胞“物流系统”的解析便是其中重要的一例。
作为生物体结构和功能的基本单位，单个细胞的个头很小，在显微镜下才能观察到，但其结构复杂，包罗万象，是一个微型的大千世界。细胞内部不但有细胞核、细胞质、内质网、高尔基体等功能不同的细胞器，更重要的是，细胞是动态的，它在不断的运动之中。细胞中制造的大量蛋白质、激素、神经递质等“货物”需要在各种细胞器之间运转，有的甚至要运送到细胞外去。例如，胰腺分泌的胰岛素产生后，就需要运送到细胞外，释放到血液中发挥降低血糖的作用。细胞内部就是如此的复杂而精确，只有当合适的蛋白质在正确的时间出现在正确的位置上，人体细胞的正常功能才能得以实现，人的身体也才能健康。
细胞如何组织它的“物流运输系统”，是个复杂的生物学基本问题。所谓囊泡运输就是指由于大分子物质及颗粒性物质不能直接穿过细胞膜，于是囊泡以出芽的方式，从一种细胞器中产生、断离后又与另一种细胞器膜融合的过程。这样一来，囊泡好比装载货物的“集装箱”。所以囊泡运输也被称为细胞的“物流系统”。多年来科学家也在孜孜不倦地探索其中的奥秘，2013年诺贝尔生理学或医学奖即授予“发现细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制”的三位科学家：来自耶鲁大学的詹姆斯·罗斯曼，加州大学伯克利分校的兰迪·谢克曼，以及斯坦福大学的托马斯·苏德霍夫。
这三位科学家的研究成果即是对囊泡运输如何在正确的时间抵达正确位置的机制的解答。简单来说，他们的主要贡献分别是：谢克曼发现了囊泡运输所需要的一系列基因；罗斯曼阐明了在囊泡与靶膜融合过程中发挥作用的蛋白质复合物；苏德霍夫则揭示了大脑中的信号如何从一个神经细胞传递到另一个细胞，并且钙信号是如何引导囊泡精确释放被运输物的。本文就分别介绍一下三位获奖者的科研经历及其主要成就。
谢克曼——“物流系统”的提出者
谢克曼1948年出生于美国，现年66岁，是三位获奖者中年龄最大的一位。他是毕业于名校的高才生。1974年谢克曼博士毕业于斯坦福大学，导师是著名的生物化学家科恩伯格（1959年诺贝尔生理学或医学奖获得者）。1976年，谢克曼加入加州大学伯克利分校，目前为该校分子与细胞生物学系主任。他同时也是霍华德·休斯医学研究院的研究员。谢克曼于1992年当选美国科学院院士。2006—2011年，谢克曼担任著名学术期刊《美国国家科学院院刊》的主编。
谢克曼从小就表现出对科学的极大热情。高中时，他就不断地准备科学项目，参加学校以及加州的各种科学竞赛。谢克曼着迷于在水里生活的各种微生物，因此当他得到了一个玩具显微镜时，便在自己的房间里，将所有的时间都用于追逐水里的各种能游泳的原始动物。他的父亲指出这只不过是一个“玩具”显微镜，谢克曼对他第一台科学仪器的热情受到了打击，父亲的“诋毁”令他沮丧，因此当时他下定决心要买一个专业的显微镜。他通过割草和做家务来挣钱、存钱，但由于他父母总是不断地从他这里“借钱”，导致他一直存不够买显微镜的钱。有一天，他实在是受够了，便骑着直行车来到警察局，告诉警察说，因为他的父母老是阻止他得到一台好的显微镜，他从家里跑出来了。从警察局将离家出走的儿子接回来之后，谢克曼的父亲一脸严肃。但是就在那个下午，谢克曼得到了一台博士伦显微镜，这使得他能以更专业的方式研究那些会游泳的微生物。
谢克曼对会游泳的微生物的“偏爱”也体现在他的科研工作中。在确立了研究细胞膜转运系统的研究方向后，考虑到哺乳动物的细胞过于复杂，谢克曼于是以非凡的勇气和智慧选择酵母作为实验材料。当时大多数科学家都认为酵母太低等，与动物细胞差别太大，不适合用来研究分泌机制，他的研究资助申请最初也因此被驳回。然而，由于他不懈的坚持，终于在这一领域获得了重大发现。因此，从这个意义上，可以说谢克曼是一位善于独辟蹊径，并最终闯出一片新天地的学者典范。
通过对这些突变体的遗传学和形态学上的研究，谢克曼发现是囊泡介导了内质网和高尔基体之间的交通运输。囊泡运输系统也就是细胞的“物流系统”。谢克曼研究组以酵母为实验材料，首先筛选了影响蛋白质分泌的酵母突变体。如果分泌蛋白的基因发生突变，酵母细胞内的分子运输就会发生障碍，而且不同类型的基因缺陷会导致蛋白运输被阻碍在分泌途径的不同阶段上。谢克曼对酵母突变体进行大规模筛选，最终获得一系列参与蛋白质分泌的基因，根据它们交通阻断出现的位置是在内质网、高尔基体还是细胞表面，可将其分为三大类。
利用无细胞体系，谢克曼纯化出来的第一个蛋白质是sec23基因的产物，该基因是内质网和高尔基体间物质运输所必需的。这个蛋白并不能独立发挥作用，囊泡从内质网中出芽还需其他六种蛋白质（Sec23， Sec24， Sec12， Sec13， Sec31和Sar1）。谢克曼将这几个蛋白质的复合物命名为COPII复合体。囊泡的外表面由蛋白包被，根据包被蛋白的不同，囊泡可以分为网格蛋白包被囊泡、COPI包被小泡以及COPII包被小泡等类型。其中，COPII包被小泡介导了物质由内质网向高尔基体的顺向运输，COPI包被小泡介导物质由高尔基体向内质网的反向运输。
发现COPII复合物之后，谢克曼又用了十几年对此进行深入研究。进一步研究表明，COPII不仅能帮助囊泡从内质网上出芽，而且能够招集正确的蛋白质货物。谢克曼系统地揭示了在囊泡运输所参与的分泌途径和囊泡与靶膜融合过程中所发生的事件。在此基础上，谢克曼提出了运输系统的概念，从而开创了囊泡运输分子机制研究的新领域。在谢克曼研究的基础上，科学家陆续发现了运输“集装箱”的各种“交通工具”。
罗斯曼——囊泡识别目的地机制的揭秘者
罗斯曼1950年出生于美国，在耶鲁大学获得硕士学位，1976年从哈佛医学院获得博士学位。1978年他进入斯坦福大学，开始了对细胞“物流系统”的研究探索。2008年，罗斯曼加入耶鲁大学，目前为该校细胞生物学系系主任。
罗斯曼探索了囊泡运输和靶膜融合的机制，并且通过生化研究提出了重要的SNARE模型，解释了囊泡融合是如何实现专一性识别，即“物流”运输过程中，“交通工具”是如果准确抵达并识别“目的地”的。
罗斯曼用生物化学的方法鉴定出了N-乙酰马来酰胺敏感因子（NSF）和可溶性NSF附着蛋白（SNAP），这两种蛋白相当于哺乳动物囊泡运输所用的“交通工具”。
有了“集装箱”，也有了“交通工具”，剩下的问题，就是将货物准确地送到目的地了。细胞物流的精髓便在于精确地转运和投放货物。要实现这一点，膜融合的过程就不能出现半点差错。囊泡与靶位点膜结构的融合过程包括两个事件：首先，囊泡必须特异性地识别目标膜；其次，囊泡必须与目标膜发生融合，从而释放内容物。
罗斯曼从牛脑组织中分离了SNAP的受体蛋白，即SNARE。SNARE是一种主要由α-螺旋形成的单跨膜蛋白，这种蛋白在囊泡和靶膜上均存在，囊泡和靶膜上的SNARE分别被称为v-SNARE和t-SNARE。罗斯曼发现，非常有趣的是，两种不同种类的SNARE存在着非常明确的数量关系。在此基础上，罗斯曼提出了囊泡融合的SNARE假说：囊泡和靶膜上的SNARE通过顺次发生的突触对接、激活和融合步骤，实现囊泡和靶膜的融合。该假说最本质的内容在于v-SNARE和t-SNARE蛋白之间的相互作用，只有当v-SNARE和t-SNARE两者特异性识别，才可形成拉链状的SNARE复合物，从而促进靠近的囊泡和靶膜实现融合。
罗斯曼的成就在于发现了细胞囊泡是如何在正确的地点进行释放的，正如现实生活中的物流，货物到了一个正确的目的地需要卸货一样。罗斯曼在获奖后表示，这个成就并非一夜的时间就可以获得，他在这方面的研究已经花费了数十年的心血。
现年60多岁的罗斯曼身材高大，是一位具有亲和力的“大块头”。 中国科学院遗传与发育生物学研究所的一位研究员就曾介绍了这么一件趣事，他说：“2009年，我们曾邀请他来中国参加研讨会，因为他的‘大块头’，专门在预算之外为他买了一张头等舱的机票。”
谢克曼与罗斯曼：花开两朵，殊途同归
早在2002年，谢克曼和罗斯曼就因为在囊泡运输机制方面的研究而共同获拉斯克医学奖，该奖项为美国最具声望的生物医学奖项，被誉为诺贝尔奖的“风向标”。如今两人又共同获得诺贝尔奖，实在是颇有渊源。
细看两人的研究经历，可以发现有些差异是如此的鲜明。两人所用实验材料和研究方法不尽相同。谢克曼研究单细胞的酵母，罗斯曼用的实验材料是动物细胞；谢克曼通过筛选突变基因，即用遗传学的研究方法来研究问题；罗斯曼则是通过体外分离蛋白质组分，即用经典生物化学的实验方法研究问题。
谢克曼与罗斯曼的相同之处在于：首先，两人都与斯坦福大学结缘，谢克曼1974年于斯坦福大学获得博士学位，几年后，罗斯曼加入了这所学校并确立了细胞囊泡的研究方向。其次，两人都受大名鼎鼎的生化学家科恩伯格影响深远。科恩伯格是谢克曼在斯坦福大学读书时的恩师，几年之后他又成了罗斯曼工作时的系主任，并且给了罗斯曼重要的指导。再者，两人均揭示了囊泡运输机制的秘密，并同时获得科学界的最高荣誉，不得不让人感慨两人在事业上的异曲同工，在人生上的殊途同归。
苏德霍夫——囊泡融合时机奥秘的发现者
苏德霍夫是一位德裔美籍科学家，1955年出生于德国，曾就学于世界著名学府哥廷根大学。1982年他从该校获得医学博士学位，并于同年获得该校神经化学博士学位。1983年，苏德霍夫加入美国德州大学西南医学中心，在布朗和戈尔茨坦的指导下进行博士后研究，针对低密度脂蛋白受体在胆固醇代谢里的作用进行了研究。1985年，他的两位导师由于发现胆固醇代谢调节机理，获得诺贝尔生理学或医学奖。1986年，苏德霍夫在结束了博士后研究后，曾一度犹豫是继续做研究还是从事临床工作做医生。两位导师建议他继续从事研究工作，他听从了导师的建议并在西南医学中心有了自己的实验室。苏德霍夫于1991年成为霍华德·休斯医学研究院研究人员，2008年成为斯坦福大学分子与细胞生理学教授。2013年，苏德霍夫因在神经递质快速释放调控机制方面的发现而获拉斯克奖，因此也成为诺奖的热门候选人。果然，作为诺奖风向标的拉斯克奖再次言中，苏德霍夫获2013年诺贝尔奖。
苏德霍夫一直致力于对神经突触的研究。囊泡运输是所有细胞都具有的物质运输方式，但是神经细胞在囊泡运输研究中最具代表性，这主要是因为神经细胞内存在着一种特殊类型的囊泡——突触囊泡，它参与了神经递质的释放。钙离子能调控突触囊泡与细胞膜的快速的瞬时融合，其机制令苏德霍夫着迷。经过近30年的研究，苏德霍夫所取得的研究成果，使人们理解了信息如何在突触之间快速启动和精确控制。
苏德霍夫发现了在钙介导的囊泡融合中发挥关键作用的两个蛋白——complexin和钙结合蛋白，并解释了神经元中钙是如何调控神经递质释放的。钙结合蛋白，是一类进化上比较保守的单跨膜囊泡蛋白，拥有两个钙离子结合域，是钙离子感受器，细胞内游离钙离子可以与钙结合蛋白结合。在Complexin和钙结合蛋白的共同作用下，SNARE复合物得以形成，而且囊泡融合可以按照要求或快或慢地发生，神经递质得以释放。
在苏德霍夫获诺贝尔奖之后，其华裔科学家的妻子陈路同样受到了关注。陈路于1989年从无锡市辅仁中学考入中国科技大学生物系，2003年受聘于加州大学伯克利，现已是神经外科和行为科学的副教授。陈路同样在生命科学领域取得了杰出成就，2005年，她荣获“麦克阿瑟天才奖”，这也是极为难得的奖项。她和苏德霍夫育有两个孩子。
也许正是因为妻子是华裔，苏德霍夫曾多次来中国，对中国很有感情。苏德霍夫是2010年中国科学院爱因斯坦讲习教授获得者，曾于2011年参加中国科学院健康科学研究所第七届国际精英论坛等。他也为中国的囊泡转运机制研究培养了很多人才，北京大学的张晨、同济大学的徐俊、中国科学院生物物理所曹鹏等都曾是他的博士后。
“为了跳出框框思考，你必须首先有一个框框。”苏德霍夫如是说。他谈到科学训练的重要性，同时也强调必须以创造性的方式来利用知识。苏德霍夫是一位勤勉的人，像一个工作狂，工作到三更半夜是家常便饭。他也秉承德国人一贯的严谨认真，是一位勤恳执着探索的真正的科学家。
“物流系统”与人类健康
细胞生命活动依赖于细胞内的“物流运输系统”。没有囊泡运输的精确组织，细胞将陷入混乱状态。囊泡运输障碍可导致发育缺陷、免疫缺陷、阿尔兹海默病、自闭症、糖尿病、高脂血症等多种疾病的发生。例如，在对阿尔兹海默病发病机理的研究过程中，越来越多的证据证实，这种神经退行性疾病的发生与细胞囊泡运输系统相关。这些患者的神经细胞内的囊泡运输系统崩解，造成神经细胞间的通信障碍，并最终导致神经细胞的死亡，显现为患者的神经系统退行。
谢克曼、罗斯曼和苏德霍夫三位科学家的研究，从不同的角度为我们揭示了细胞内部复杂而又被精确调控的“物流运输系统”。这为我们了解细胞生物学的奥秘打开了又一扇窗户。他们的研究使我们了解了“物流运输系统”的奥秘，为准确清楚地认识相关疾病的发病机理提供了理论支持，有助于寻找相对应的药物，从而使人类能更好地战胜相关疾病。在他们研究成果的基础上，其他许多科学家进一步探索，使得我们对这一“物流系统”的了解更为深入。例如，最新研究表明，载有“货物”的囊泡也是有轨道的，囊泡在微管或微丝细胞骨架轨道上移动，可以高效精确地将各种货物定向运输。当然，三位诺奖获得者的研究工作也依然在继续，在细胞“物流系统”方面，尚有很多奥秘等待着他们去探索和揭示。
钙对囊泡融合时机的调控
Complexin，又名synaphin，是一种细胞质蛋白，可激活前SNARE复合物形成。而钙离子与突触结合蛋白结合后可代替complexin，从而启动突触囊泡和细胞膜融合，导致神经递质释放。
除了突触结合蛋白之外，聚德霍夫还发现了一系列SNARE蛋白成员（如SNAP-25），以及包括RIM蛋白和Munc蛋白在内的、协助囊泡释放神经递质的蛋白质。这些发现支持并丰富了罗斯曼的SNARE假说，使得囊泡转运的分子机制越发明朗起来。