药品不良反应通报警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化

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产品基本情况

含钆造影剂用以提高图像的对比度。使身体各部分的异常组织或患处显像。静脉注射后，主要用于头部、脊髓和身体等一般MRI造影。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时改善其毒副作用。

与X线增强剂不同，钆螯合物对肾脏没有毒性。因此。近年来对严重肾损伤或曾对含碘造影剂严重过敏的患者。推荐使用含钆造影剂来替代传统的放射成像用造影剂。

在我国，含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液(商品名：马根维显)首先于1988年获得进口批准，目前我国上市的含钆类造影剂有钆贝葡胺注射液(商品名：莫迪司)、钆双胺注射液(商品名：欧乃影)、钆喷酸葡胺注射液和钆特酸葡胺注射液(商品名：多它灵)。含钆造影剂引起NSF/NFD的风险分析

钆双胺(商品名：欧乃影)是第一个被报道与NSF有关的含钆造影剂。目前全球有关含钆造影剂引起NSF病例的报告有200多例，其中欧乃影180例，马根维显78例，钆氟塞胺(opti-MARK)2例，莫迪斯1例(该患者也使用过欧乃影)(英国2007年6月和美国2007年3月公布数据)，其他含钆造影剂还未收到类似的报告。

2006年1月，一项奥地利的研究认为含钆造影剂可能是诱发NSF的因素。9例重症肾病患者中有5例(平均年龄58岁)在使用含钆造影剂进行磁共振血管造影后2～4周患上了NSF。这5例患者开始表现为下肢和足部皮肤变厚硬结，然后蔓延至躯干和身体上部。NSF患者与其他患者相比具有更长的血液透析史，但年龄、性别、用药、潜在肾病、透析阶段或并存疾病方面未表现出差异。

一项来自丹麦的大型研究也显示含钆造影剂与NSF的发生相关。在2005年8月～2006年5月期间，哥本哈根的肾病中心回顾分析了所有NSF的病例后发现，所有13例严重肾病患者(平均年龄50岁)在第1次出现NSF的症状前均使用过钆双胺，7例发展成严重残疾(其中1例在使用含钆造影剂后21个月死亡)，其余的6例没有产生严重的影响。自2006年3月该中心停用钆双胺后，未再发现NSF病例。

Broome等人的研究结果表明，肾透析患者使用钆双胺后有发生NSF的风险。研究中使用过钆双胺的301例肾透析患者中有12例已确诊患有NSF，而未使用过钆双胺的258例中未发现NSF病例，使用钆双胺后发生NSF的比数为22.3(95％，CI 1.3～378.9)。另外，研究还表明当钆双胺使用剂量为推荐剂量的2倍时，其风险度将明显增加。

在另一项研究中，254例肾功能不全的患者在使用含钆造影剂后有7例发生了NSF，发生率为3％。在Broome的研究中，透析患者使用含钆造影剂后NSF的发生率为4％。接受过肝移植手术的患者也存在NSF发生的风险。

综上所述，含钆造影剂存在诱发NSF/NFD的风险。

含钆造影剂诱发NSF的机理

含钆造影剂诱发NSF的机制目前还在研究阶段。目前认为，肾损伤是一个重要的因素，因为NSF只发生在严重肾功能不全的患者身上，他们需要花费更长的时间排除体内的造影剂。在肾损害患者中，三价钆离子可能从螯合物中通过机体内离子的金属转移作用释放出来，游离的钆离子能刺激组织和器官发生纤维化，从而导致NSF。

钆在人体组织内沉积已在NSF患者组织中得到核实。High等人检测了7例发生NSF前使用过含钆造影剂的患者体内的13个组织，其中有4个组织出现了钆沉积现象。而且患者在使用含钆造影剂11个月后仍能在其组织样本中检测到钆，而未发生NSF的患者组织样本中未检测到钆。Boyd等人也证实了NSF患者体内钆的沉积现象，发现沉积的发生一般有区域性限制，且该区域内也出现磷酸钙的沉积。钆在组织中沉积可以通过多种机制诱发NSF，如循环成纤维细胞和转化生长因子的介入等。