脓毒症患者降钙素原浓度与病原学感染证据之间的相关性研究

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【摘要】目的 探讨降钙素原（PCT） 质量浓度对脓毒症患者短期预后的预测价值以及与病原学感染证据之间的相关性。方法 回顾性分析2011年10月至2012年9月武汉大学人民医院急诊监护室、重症监护室、呼吸监护室收治的脓毒症患者278例，其中193例患者病原学结果阳性。比较不同病原感染组之间PCT质量浓度，入院首次PCT质量浓度与入院7 d病死率的相关性分析，PCT质量浓度与细菌学培养结果之间的相关性分析。结果 Spearman相关分析结果显示，细菌感染的脓毒症患者PCT水平显著高于非细菌感染的脓毒症患者（P=0.001）。细菌感染的脓毒症患者首次PCT质量浓度与入院7 d预后存在显著正相关性 （r=0.277，P=0.004）。不同水平的PCT质量浓度与细菌学培养结果之间的相关性不同。PCT水平较高的患者（≥2 ng/ml）更易获得病原学阳性结果。结论 PCT对诊断细菌感染导致脓毒症具有高度特异性和灵敏性。细菌感染的脓毒症患者首次PCT质量浓度与入院7 d预后存在显著正相关。PCT质量浓度反应的是宿主对细菌感染导致全身炎症反应的严重程度，而病原学证据直接反应致病源，两者反应了细菌感染的两个方面，相辅相成，但不可相互替代。

【关键词】降钙素原；宿主反应；细菌培养；真菌；脓毒症；预后；Spearman相关分析；ROC曲线

The analysis of correlation between serum procalcitonin concentration and microbial infections in patients with sepsis SUN Sheng-nan， LV Jing-jun， WEI Jie. Department of Emergency Medicine， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， China

Corresponding author：LV Jing-jun， Email：

【Abstract】Objective To investigate the diagnostic and predict vaIue of procalcitonin （PCT） in ICU patients with sepsis and the correlation between PCT concentration and positive results of bacterial culture. Methods A total of 278 patients with sepsis were admitted into emergency ICU， general ICU and respiratory ICU from October 2011 to September 2012. Of them， 193 patients had definite microbial infection evidence. Serum PCT levels among groups of different pathogens were compared. The analysis of correlation between the PCT concentration of the first assay was got after admission and short-term prognosis was evaluated. The correlation between PCT level and positive results of bacterial culture was also evaluated.Results Spearman correlation analysis showed that serum PCT levels of bacterial infections in patients with sepsis were significantly higher than those of the non-bacterial infections in patients with sepsis （P =0.001）. And there was a positive correlation between the PCT concentration of the first specimen after admission and 7- day in-hospital mortality in patients with sepsis due to bacterial infections （r = 0.277， P =0.004）. The patients with PCT levels greater than 2 ng/ml had high vulnerability to bacterial infection Conclusions The PCT concentration of the first assay after admission was positively correlated to 7- day mortality in ICU patients with sepsis due to bacterial infections. The serum PCT concentration indicated the severity of host response to the bacterial infection. And etiological evidence directly showed pathogenic factors. Both of PCT and etiological evidence related to bacterial infection， reflected different aspects of bacterial infection.

【Key words】Procalcitonin； Host reaction； Bacterial culture； Fungi； Sepsis； Prognosis； Spearman correlation analysis ； ROC curve

脓毒症病因多样，临床表现复杂，变化迅速，目前病死率在30%～50%，是危重患者死亡的主要原因[1]。2001年“国际脓毒症专题讨论会”上提出了PIRO分级系统，建议从患者的易感性、感染状况、宿主反应、器官功能障碍四个方面对脓毒症患者进行综合评价和分级，同时增加早期预警评分系统和生物学标记物，使脓毒症的诊断更加敏感与客观[2]。在这样的临床背景下，降钙素原（procalcitonin，PCT）作为脓毒症相关蛋白被人们逐步认识[3]，经过近12年的研究和实践，PCT广泛推荐用于脓毒症的早期诊断、疗效监测和预后评估。

面对脓毒症，急诊科作为首诊科室，快速诊断，评估风险，第一时间留取病原学标本，明确病原学种类，早期经验性抗感染治疗非常重要，关乎全局的成败。可疑感染部位（血培养，痰培养，尿培养）和血清学检查可以提供病原学证据，但是在临床实践中存在阳性率低，等待结果时间长达3～5 d，部分医院不能够在急诊时间检测，标本易污染，抗生素的使用影响结果等客观问题。相对而言，降钙素原检测方法简单，容易开展，等待时间短，可以在短时间内动态检测。但是脓毒症患者降钙素原质量浓度与病原学感染证据之间的相关性尚不明确。本研究就此展开探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年10月1日至2012年9月30日入住武汉大学人民医院急诊科、呼吸科、重症科监护病房的脓毒症患者，参照2001年美国胸病医师学会和美国危重病学会的华盛顿会议（ACCP/SCCM）提出的脓毒症诊断标准，共有278例患者符合标准。其中男148例，女130例，年龄（52.4±18.5）岁。按照急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分系统进行评分并分组。根据APACHEⅡ评分分为3组：评分

排除标准：①年龄85岁，妊娠。②慢性疾病终末期，临终状态，估计短期预后极差的患者。③24 h内出入院的患者。④甲状旁腺功能亢进，甲状腺髓样细胞癌，甲状腺滤泡癌。

1.2 入组患者分组以及分组标准

按照诊断标准分为感染组及非感染组。感染诊断参照美国疾病控制中心及我国卫生部颁布的标准[4]，真菌感染需符合临床或确诊标准[5]。根据是否获得病原学证据分为微生物学证实的感染（microbiologically defined infection，MDI）和临床诊断的感染（clinically defined infection，CDI）。非感染指病原检测阴性且临床最终不认为存在感染，治疗反应与之相符。

1.3 实验室检测指标

收集患者性别、年龄、既往史、原发疾病、APACHEⅡ评分等一般资料，记录血电解质、肝肾功能、血常规、超敏C反应蛋白、动脉血气分析、血乳酸、凝血功能等，记录患者7 d预后、28 d预后、住院天数、转归等。

所有拟诊脓毒症的患者入院24 h内留取可疑感染部位标本，包括痰培养、中段尿培养、胸腔或腹腔引流液、血培养。血清学检查包括呼吸道合胞病毒抗体、副流感病毒抗体、腺病毒抗体、肺炎衣原体抗体、巨细胞病毒抗体、风疹病毒抗体、单纯疱疹病毒Ⅰ型抗体，以及单纯疱疹病毒Ⅱ型抗体测定；轮状病毒抗原定性，腺病毒抗原定性，肺炎支原体血清学实验，立克次体血清学试验；1，3-β-D葡聚糖（G试验）。

所有拟诊脓毒症患者均在入院6 h内采集静脉血，送检PCT，PCT质量浓度≥0.5 ng/ml，为脓毒症的诊断标准之一[6]。若首次PCT20 ng/ml为阳性。以上实验室检查均由检验科专业医生操作。

所有拟诊脓毒症的患者病原学培养送检时间和PCT送检时间相差不超过12 h。若同一患者1周内有2次及以上送检，只记录统计第1次的血培养及PCT检测结果；若同一患者送检间隔超过l周，则每次血培养及PCT检测结果均入选统计记录。

1.4 临床干预

第一时间进行经验性抗感染治疗，根据临床反应、病原和PCT结果进行药物调整。器官功能支持结合指南推荐。

1.5 统计学方法

计量资料进行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布和方差齐性的数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验；非正态分布的计量资料以中位数（25百分位数-75百分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2检验。PCT质量浓度与患者入院7 d预后，病原学感染证据之间的相关性分析使用Spearman相关分析。用受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）分析相关指标预测脓毒症患者7 d死亡的效能。应用SPSS 17.0统计软件，以P

2 结果

2.1 脓毒症患者病原学资料

入组278例脓毒症患者全部完善病原学检测，其中193例患者病原学结果阳性，首次阳性时间4.3（2～10）d。单纯细菌感染122例，单纯真菌感染40例，细菌合并真菌混合感染10例，单纯病毒感染7例，其他非典型致病菌感染14例。

①单纯细菌感染组：下呼吸道标本分离出（83例）甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌3株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌5株、表面葡萄球菌2株、肺炎链球菌1株、肺炎克雷伯杆菌15株、铜绿假单胞菌12株、鲍曼不动杆菌31株、大肠埃希菌9株、奇异变形杆菌1株、阴沟肠杆菌1株、产气肠杆菌1株、洋葱伯克霍尔德菌2株。

中段尿标本分离出（9例）大肠埃希菌1株、孟德肠球菌1株、粪肠球菌1株、尿肠球菌3株、病臭肠球菌1株、肺炎克雷伯杆菌2株。

胸腔引流液分离出（3例）草绿色链球菌1株，鲍曼不动杆菌1株、酮丛毛单胞菌1株。

腹腔引流液分离出（7例）尿肠球菌1株、大肠埃希菌2株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌2株、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌2株。

脑脊液分离出肺炎链球菌1株。

血液标本（19例）分离出大肠埃希菌3株、鲍曼不动杆菌4株、肺炎克雷伯杆菌3株、孟德肠球菌2株、尿肠球菌1株、嗜麦芽窄食单胞菌2株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌2株、葡萄球菌头状亚种1株、流感嗜血杆菌1株。

②单纯真菌感染组：下呼吸道标本分离出（24例）曲霉菌7株（5例G实验阳性）；念珠菌6株（白念珠菌5株、热带念珠菌1株，4例G试验阳性）；假丝酵母菌11株（白色假丝酵母菌7株，滑假丝酵母菌2株，热带假丝酵母菌2株，7例G试验阳性）。

中段尿标本分离出（10例）白念珠菌3株，热带念珠菌3株，白色假丝酵母菌1株，滑假丝酵母菌3株。

血液标本分离出（6例）白念珠菌3株，热带念珠菌1株，白色假丝酵母菌1株，曲霉菌1株。

③混合感染组：下呼吸道标本分离出（7例）鲍曼不动杆菌合并曲霉菌2例、鲍曼不动杆菌合并热带假丝酵母菌2例、阴沟肠杆菌合并曲霉菌1例、肺炎克雷伯杆菌合并滑假丝酵母菌1例、铜绿假单胞菌合并白色念珠菌1例。

中段尿标本分离出（3例）孟德肠球菌合并白色假丝酵母菌1例、病臭肠球菌合并热带念珠菌1例、屎肠球菌合并滑假丝酵母菌1例。

④单纯病毒感染组：单纯疱疹病毒伴皮肤疱疹2例，巨细胞病毒性肺炎1例、流感病毒4例。

⑤其他非典型致病菌：支原体6例，衣原体5例，军团菌3例。

2.2 细菌感染、非细菌感染的脓毒症患者PCT质量浓度比较

不同病原学感染组之间的PCT质量浓度见表1。研究结果表明：单纯细菌感染组与细菌合并真菌感染组之间PCT质量浓度差异无统计学意义（P=0.667）。单纯细菌感染，细菌合并真菌感染组的PCT质量浓度显著高于单纯真菌、病毒或者其他非典型致病菌组的PCT质量浓度（P

2.3 细菌感染、非细菌感染的脓毒症患者首次PCT质量浓度与入院7 d预后的相关性分析

分别以年龄、性别、首次PCT质量浓度、细菌学培养阳性与否为自变量，脓毒症患者入院7 d死亡与否为因变量做Spearman相关分析，在置信度（双测）P≤0.01 时，表明显著相关。结果显示，细菌感染的脓毒症患者PCT质量浓度与入院7 d预后存在显著正相关性 （r=0.277，P=0.004）；非细菌感染的脓毒症患者首次PCT质量浓度与入院7 d预后不存在显著相关性（r=0.095，P=0.415）。患者细菌学培养阳性与入院7 d病死率不存在显著相关性（r=0.128，P=0.177）。用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评价脓毒症患者入院7天死亡的预测效能，见表2，表3，图1。

2.4 首次PCT质量浓度与细菌学培养结果之间的相关性分析

依据《降钙素原急诊临床应用的专家共识》，将研究中确诊单纯细菌感染的122例脓毒症患者首次PCT质量浓度分为≥0.5 ng/ml，0.5～2 ng/ml，2～10 ng/ml，≥10 ng/ml。以不同水平的PCT质量浓度为自变量，患者细菌学培养结果阳性为因变量做Spearman相关分析，在置信度（双测）P≤0.01 时，相关性是显著的（表4）。结果显示，不同水平的PCT质量浓度与细菌学培养结果之间的相关性不同。PCT

3 讨论

在健康人或不存在细菌感染时，PCT合成主要通过神经内分泌途径，即甲状腺滤泡旁细胞和肺神经内分泌细胞表达的降钙素I调控，此途径产生的PCT含量甚微（

与病原学的直接证据（例如细菌学培养，致病微生物DNA分析，抗原抗体滴定等）比较，PCT反应的是宿主对细菌感染导致的全身炎症反应的严重程度。而病原学证据更多地揭示致病因素，不能全面体现宿主的全身反应，也不能体现疾病的严重程度。那么，脓毒症患者降钙素原质量浓度与病原学感染证据之间是否存在相关性呢？本研究结果提示：（1）细菌感染的脓毒症患者PCT水平显著高于非细菌感染的脓毒症患者，但是这种差别有时会被炎症反应的严重程度掩盖。例如，侵袭性真菌感染时，PCT水平可以很高[12]。但是，局灶性的真菌感染PCT很少升高。（2）PCT质量浓度有助于鉴别诊断引发脓毒症的病原体是细菌抑或非细菌性感染，从而使初始的经验性抗感染治疗具有一定的针对性，但是PCT本身并不能准确说明脓毒症患者的致病源。（3）首次PCT值质量浓度是预测细菌感染的脓毒症患者入院7 d死亡的独立危险因素；而细菌学培养结果与患者预后不存在相关性。（4）不同水平的PCT质量浓度与细菌学培养结果之间的相关性不同。本研究表明PCT水平较高的脓毒症患者（≥2 ng/ml）更易获得病原学阳性结果。王凯飞等[12] 分析了总医院1066例同时送检血液培养和PCT定量检测的患者，结果显示血培养阴性患者PCT为0.37（0.11～1.67） ng/ml。血培养阳性患者PCT水平为2.24（0.57～11.59）。革兰阴性菌感染组的PCT水平明显高于革兰阳性菌感染组。

这是否说明PCT质量浓度高低与细菌学培养结果阳性与否存在相关性呢？本研究结果并未提示上述两者之间存在显著相关性。分析原因：部分患者微生物学培养阳性与呼吸道、泌尿系统等部位细菌定植有关[13]。PCT作为机体的免疫调节蛋白，能实时反映细菌感染导致的全身免疫反应和炎症反应[14-15]。微生物学培养提供病原学证据。两者反应了细菌感染的两个方面，相辅相成，但不可相互替代。PCT质量浓度的变化结合细菌学培养结果有可能为临床医师区分单纯的细菌定植，或细菌感染导致全身炎症反应提供鉴别诊断的依据。

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（收稿日期：2013-05-17）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.10.015

基金项目：国家自然科学基金（81372020）；湖北省卫生厅青年科技人才项目（QJX 2012-11）

作者单位：430060 武汉，武汉大学人民医院急诊科

通信作者：吕菁君，

p1136-p1141