对比剂的神经毒性浅析

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中图分类号：R981 文献标识码：A 文章编号：1672-1349（2011）08-0992-03

对比剂是介入放射学中最常用的药物之一，广泛用于血管和空腔脏器显影，血管内注射对比剂最重要的并发症包括特异质（过敏）反应、休克、充血性心力衰竭、心律失常、急性肾衰和神经毒性效应。对比剂的过敏反应和肾毒性已有不少报道，但是目前对比剂的神经毒性还鲜有报道，尤其是国内。对比剂的神经毒性反应包括癫痫、短暂的皮质盲、脑水肿、意识模糊、短暂的失忆、精神障碍、眼肌麻痹和脊髓损伤等。本文就对比剂神经毒性的发生机制、临床表现及防治等作一综述。

1 对比剂的特异质反应与非特异质反应

对比剂的不良反应分为两类：特异质（过敏）反应和非特异质反应。特异质反应与剂量无关，是一类定义不确切的急性损伤，通常有过敏表现，包括荨麻疹、神经性水肿、支气管痉挛、呼吸停止、血管收缩等。非特异质反应包括急性肾衰、休克、充血性心力衰竭、心律失常和神经毒性反应等，其发生与对比剂的渗透性、水溶性、黏稠度、阳离子含量和内在的分子毒性等有关，也与对比剂剂量有关，很大程度上取决于给药途径、速度和总剂量。使用常规剂量的对比剂，这些影响通常是轻微的,而超过常规剂量使用对比剂，剂量越大，不良反应发生率越高，反应越重。

2 对比剂神经毒性的临床表现

对比剂的神经毒性反应包括癫痫、短暂的皮质盲、脑水肿、意识模糊、短暂的失忆、精神障碍、眼肌麻痹和脊髓损伤等。心导管检查后最常见的可逆神经并发症在成人是广泛性记忆障碍或者皮质盲［1］,在儿童中是癫痫或偏瘫［2］。大规模研究表明：脑动脉血管成像癫痫的发生率是0.2%，主动脉弓血管成像癫痫的发生率是0.4%［3］。研究表明，颅脑CT对比增强并发癫痫在有癫痫和颅内损害的病人中更常见，有脑转移瘤的病人给予对比剂行CT扫描时癫痫的发生率是6%～19%［4］。一般情况下癫痫是自限性的，但是癫痫持续状态也可能发生。大多数对比剂脑病（contrast-induced encephalopathy）病案报道中，病人在注射对比剂后先出现激动和易怒，紧接着出现定向障碍、意识模糊甚至昏睡，对手势或者口头命令没有反应，但是对痛刺激有反应［5,6］。一般体格检查多无异常，部分病例查体可见巴宾斯基征阳性，瞳孔缩小，极少出现凝视偏向和颈项僵直，角膜反射和头眼反射存在［6］。病人对整个发病出现逆行性遗忘。对比剂脑病一般在发病后几小时到几天可自行缓解，很少遗留后遗症。发病后行头颅CT一般无异常发现，也有报道头颅CT平扫显示皮质显著强化和大脑水肿，皮质强化被认为是继发于造影剂外渗，血脑屏障破坏所致［7］。部分病例头颅CT可见对比剂滞留［8］。神经症状完全缓解后复查CT往往没有异常发现。脑查电图可见低电压，一般无癫痫活动。也有使用对比剂后发生短暂性皮质盲的报道，国外文献报道动脉造影术后皮质盲的发生率是0.3%～1.0%［9］,国内报道是0.125%～0.5%［10］。失明可以是完全性或者不完全性的，在某些病案中，视觉的丧失伴随一些基底循环障碍的其他症状，包括瞳孔和动眼神经失调，幻觉形成和失忆。完全恢复通常需要几小时至几天。脊髓损伤一般发生在胸椎水平，少部分人的首发症状为脊髓肌阵挛。目前还没有相关的数据显示使用对比剂后脊髓损伤的发生率。在大规模的导管脑血管内成像，其他的局灶缺损（如偏瘫、失语和感觉障碍）的发生率是0.5%～12%［11］。有缺血性脑血管病和蛛网膜下腔出血的病人有患这种并发症的高风险。动脉造影也可并发致命性大脑水肿，有病案报道，2例病人死于主动脉弓造影术后，4例婴儿死于心血管造影术后［8］。

3 对比剂对神经系统的作用机制

3.1 对比剂的渗透性 对比剂的神经毒性反应是剂量相关性的。进入中枢神经系统的对比剂通常是有限的，但是可能因对比剂导致血脑屏障的开放而增加。几分钟内反复注射对比剂能增加神经毒性效应的风险，可能是因为在第一次注射对比剂时发生的血脑屏障开放在随后的注射促进对比剂进入到中枢神经系统。大多数血管内对比剂的神经毒性被认为是对比剂对脑组织及脊髓的直接效应。实验研究表明当离子型对比剂直接进入神经系统时可以大大改变神经元的功能。Hoppe发现兔子脑池内注射泛影葡胺钠的半数致死量是静脉注射的1/4 000［12］。高浓度下，对比剂可以破坏血脑屏障以便其进入大脑［13］。Rapoport等［11］猜测高渗液促使大脑毛细血管、小动脉及小静脉内皮细胞中的水往细胞外渗透，导致内皮细胞皱缩，细胞间紧密连接分开，因此受损的血脑屏障使造影剂外渗至脑组织间隙，进而神经细胞暴露在造影剂的化学毒性危险中。

3.2 对比剂的亲水性和脂溶性 对比剂的神经毒性与其亲水性成反比。化合物亲水性越高，其穿透细胞膜的能力越差，而且与血浆蛋白结合力低，毒性反应减少。James等［14］报道，非离子型对比剂碘普胺、碘海醇、碘佛醇和碘帕醇，具有相似的渗透性不同的亲水性，碘佛醇、 碘海醇、碘帕醇的亲水性比碘普胺大，分别是碘普胺的8.5倍、4.6倍和2.3倍，在大鼠脑池内分别注射这四种对比剂，结果显示碘普胺的神经毒性最大，表明对比剂的亲水性越低，其神经毒性越大。相反，对比剂的神经毒性与其脂溶性成正比，细胞膜有保护神经元不被对比剂侵害的作用，对比剂的脂溶性使其具有穿透细胞膜的能力，脂溶性越大，越容易渗透细胞膜进入细胞内造成神经毒性反应。对比剂一旦进入脑组织，它可能通过增加神经元兴奋性和兴奋毒性导致癫痫和皮质功能障碍［15］。

3.3 对比剂中的电荷 离子型对比剂是由具有造影作用的含碘阴离子及不具造影作用的阳离子组成。前者带负电，后者带正电。电荷可以增加体液传导性，扰乱电离环境和电解质平衡，进而影响正常生理过程。大多数对比剂的神经毒性归因于含碘阴离子，含碘对比剂进入大脑后可导致静息膜电位超级化，扰乱动作电位的发放，影响神经细胞的兴奋性［16］。虽然大多数对比剂的神经毒性归因于含碘阴离子，但是阳离子不同，毒性也不同［11］。泛影葡胺盐比钠盐的神经毒性小，包括几个方面，即产生较少的血脑屏障改变、致癫痫作用及脊髓毒性［13］。毒性的差异可能与相对大的泛影葡胺阳离子通过内皮的能力更小引起较低的组织阴离子浓度有关［11］。非离子型对比剂不带电荷，因而不良反应较离子型对比剂少得多。

3.4 对比剂的黏稠度和化学毒性 对比剂的黏稠度可以使血液黏度增加，血流减慢，氧供减少，造成局部组织缺氧，从而引起脑血管病变。另外，黏稠度大不利于对比剂的排泄，停留在体内的时间也越长。造影剂分子中疏水区与生物大分子结合，可以产生化学毒性，即所谓的“疏水效应”。研究证明对比剂亲水基团的分布以及分子空间排列模式将会影响蛋白之间的疏水作用，从而影响对比剂的神经毒性［14］。非离子型造影剂中亲水基团能有效地遮盖疏水核心，因而毒性明显降低。

4 对比剂神经毒性反应的诊断和治疗

在使用对比剂行造影检查后出现的神经症状主要归因于两方面：手术过程和技术以及对比剂的不良反应。由于对比剂神经毒性的不可预测性和低发生率，目前还没有对照临床试验用于指导诊治。在排除了局部缺血后，一些在行心导管检查后出现的神经症状要考虑可能起因于对比剂的神经毒性，这个诊断可以通过神经毒性症状的迅速缓解和CT的高密度表现得到证实［18］。对于对比剂的神经毒性症状一般采取对症支持治疗。应该密切监测血压及体温，有异常时及时予以对症治疗，昏迷和昏睡的病人应该检测动脉血气，必要时病人应该加以呼吸机［11］。毒性症状持续的病人应检测凝血功能，当检查提示有弥散性血管内凝血时，如果出血不是很明显应该考虑肝素治疗［19］。单发癫痫时不必给予抗惊厥药，如果癫痫持续就要考虑用药。据报道，地西泮对有脑转移瘤的病人静脉注射对比剂后发生的癫痫有效［20］。对于主动脉造影和选择性动脉造影合并脊髓肌阵挛同样有效。先前存在肾脏疾病或者有对比剂急性肾衰的病人，腹透或者血透能够有效的从血中清除对比剂。当肾衰的病人出现持续癫痫、意识抑制或者脊髓功能失调明显时，推荐透析。

5 对比剂神经毒性反应的预防

不良反应的发生率和严重程度可以通过小心筛选病人来减少。首先要严格掌握对比剂使用的剂量、适应证和禁忌证。尽量避免短时间内重复使用诊断剂量的碘对比剂，如果确有必要重复使用，建议两次碘对比剂重复使用间隔时间应该大于7 d。有明确严重甲状腺功能亢进表现者禁止使用碘对比剂。对于有严重肺疾病、心力衰竭、肾衰竭、糖尿病、贫血的病人应该慎用，建议使用低渗或者等渗对比剂。其他高危因素还包括严重肝病、脑损伤、高龄、近期使用过对比剂、过敏体质等。多项研究结果显示小剂量的碘过敏试验对于预测对比剂的不良反应无帮助，不推荐常规使用。有特异质反应史的病人应尽量避免使用对比剂，有研究建议必须使用对比剂时，病人应该预先使用泼尼松和苯海拉明［21］。动物实验表明术前应用低分子量肝素和激素可能减少对比剂的神经效应［22］。但是目前尚无确切的证据表明预防性用药可以降低不良反应的发生概率，故不推荐预防性用药。有近期患脑梗死的病人，建议推迟大脑动脉造影至少30 d。准备行血管内造影的病人在造影前应该行良好的水化治疗，多项研究显示术前水化治疗对于预防对比剂肾病有用，因此能有助于对比剂排泄从而减少对比剂脑病的发生和严重程度。另外，选择非离子型对比剂较离子型对比剂发生的不良反应大大地减少。

综上所述，对比剂神经毒性反应的发生率比较低，其发生可能与对比剂本身、注射过程及手术有关，但是确切的机制还不明确，目前也没有对照临床实验可供用于指导诊治，这方面仍待进一步研究。

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作者简介：陆海欧（1986―），女，现为暨南大学第三附属医院珠海人民医院心内科在读硕士（邮编：519000）；石理，工作于暨南大学第三附属医院珠海人民医院。

（收稿日期：2011-04-01）