替扎尼定在治疗痉挛方面的研究进展

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[关键词] 替扎尼定；痉挛

[中图分类号] R441 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）10（b）-014-02

替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，结构与可乐定相似。它的抗痉挛作用是通过激活其α2肾上腺素能作用，抑制α运动神经元和降低运动反射来实现的。也有报道称，替扎尼定的作用是一种突触前抑制，通过减少脊髓兴奋性神经递质的释放和降低这些兴奋性神经递质对其受体的作用而减少脊髓α和γ运动神经原的兴奋性。替扎尼定也能抑制感觉传入神经纤维释放物质，并能减缓蓝斑的冲动，而蓝斑冲动通常通过蓝斑脊髓途径促进脊髓反射。通过这些作用，替扎尼定能减少多突触脊髓反射，使屈肌和伸肌肌张力降低。以下笔者将对替扎尼定的临床研究进展作一综述。

1 替扎尼定的国外临床试验

1.1 替扎尼定的抗轻瘫作用

E Knutsson等[1]为研究替扎尼定治疗痉挛性轻瘫方面的作用进行了试验。剂量为3～10 mg/d时，除了增加主动膝屈曲的主要运动肌的EMG外，没有其他作用。剂量为12～32 mg/d时，在不同运动速度下的踝背屈以及膝和足的等速伸展屈曲的被动阻抗显著降低，最大主动肌力显著增加，并且通常会增大主要运动肌的活动，而常不会减少拮抗肌的共济活动。主观上，功能障碍有所减少，这可通过4例患者的步态改善而得到证实。长期药物治疗期间，有3例患者停止了用药，证明了药物对运动能力的持续作用。单剂量给药减少了被动阻抗和增加了主动肌力，并且增加了主要运动肌的活动。结果提示，替扎尼定通过减轻痉挛，部分是通过提高轻瘫肌肉的活动能力实现的。

1.2 替扎尼定治疗多发性硬化引起的痉挛

Smith等[2]主持了一个为期15周的替扎尼定临床治疗试验，采用随机、双盲、安慰剂对照的方法，病例纳入为多发性硬化。在15周内对220名患者进行多中心的三相实验分析。替扎尼定的剂量范围为每天2～36 mg。患者日记分析结果显示，每天痉挛发作显著降低，而阵挛在替扎尼定组和安慰剂组之间有显著差异(P=0.028)。剂量调整期和治疗期之间无显著差异。在第二终末点，内科医生(P=0.043)和患者(P=0.011)均认为替扎尼定组的总体疗效和耐受性分值明显高于安慰剂组。

另一个多中心、双盲、安慰剂对照、随机实验是英国替扎尼定实验组指导进行的[3]，实验纳入了由多发性硬化所致痉挛的患者187名。以Ashworth量表值的改善作为初期疗效判定的方法，剂量范围为每天2～36 mg。在意向治疗分析中，Ashworth量表分值表明，替扎尼定组比安慰剂组呈现出了更显著的改善(21% vs 9%，P=0.004)，主要副作用为口干和嗜睡。

1.3 替扎尼定治疗中枢性损伤引起的痉挛

Nance等[4]采用多中心、双盲、随机、安慰剂对照实验来研究替扎尼定，8周的实验纳入了124名由于脊髓损伤导致的痉挛患者。替扎尼定组的平均剂量滴定期为每天19 mg，平台期为每天31 mg，安慰剂组分别为每天20 mg和每天33 mg。与安慰剂组在滴定期、平台期和渐减期比较，替扎尼定组能显著降低肌肉紧张度(经Ashworth量表测定)(P

Meythaler JM等[5]在替扎尼定治疗脑损伤所致的强直性肌痉挛做了一个前瞻性试验。来自一家综合医院康复治疗中心的17例脑损伤患者参加了本研究。药物以每隔3 d增加1片(4 mg)的速度缓慢加量，直到6周后达到每天36 mg分3次服用的最大剂量。达到最大剂量后，每周减药1次，至完全停药。Ashworth评分显示，替扎尼定组疗效明显优于对照组。笔者发现，服用替扎尼定的患者中约41%出现嗜睡，进餐时服药可缩短达到血药高峰的时间，但不影响药物的吸收；脑外伤后最初几周内不宜服用替扎尼定，因其可能影响中枢神经系统损伤的修复。副反应的产生与用药剂量密切相关，减量后即可迅速消失。总之，脑损伤伴强直性肌痉挛的患者可选用替扎尼定治疗。

1.4 替扎尼定与巴氯酚、安定的对比实验

一些学者也完成了替扎尼定与巴氯酚的对比实验。由R Stein等[6]进行了替扎尼定和巴氯芬在治疗由多发性硬化所致痉挛的对照实验。这是一个双盲、随机、多中心的实验，纳入了疗养所的多发性硬化的患者40名，测定其最佳替扎尼定剂量和与巴氯芬的功效和安全性比较。先是一个2周的剂量调整期，替扎尼定为20 mg，巴氯芬为50 mg；再就是一个4周的最适剂量期，替扎尼定剂量上升到36 mg或巴氯芬剂量上升到90 mg。实验者报道了大量的个体间用药差异。替扎尼定剂量范围每天4～36 mg(平均24 mg)和巴氯酚每天20～90 mg(平均50 mg)。虽然它们的残疾(等级)量表没有显著性改变，但二者均对肌肉紧张度有降低作用。

Hoogstraten等[7]对16名多发性硬化患者进行了另一项实验，实验被设计成一个部分盲的交叉实验，来比较替扎尼定和巴氯芬的治疗，它们均采用2～3周剂量调整期和一个4周的治疗期，此间有一个至少3 d的间隔。实验结果显示，这两种药物疗法具有相似的总体疗效。

Bass等[8]为66位确诊为多发性硬化的患者设计了一项随机、双盲交叉实验。经过8周治疗后，替扎尼定每天平均剂量为17 mg，巴氯芬为35 mg，二者在解痉效应方面无显著性差异。使用巴氯芬治疗的患者被观察到出现肌无力的现象更为频繁(P

Bes等[9]做了一个多中心、随机、双盲的实验，以比较替扎尼定和安定对于脑血管意外或颅外伤导致痉挛的疗效，一共有106名患者参加了这个实验。最适剂量维持6周。通过在平地和不平地面的行走来判断其疗效，并且在4个肌群做肌伸张反射来判断挛缩。替扎尼定组在平地上行走距离显示了明显的优势(基线距离为572 m，最后检查为769 m，P

以上几个研究表明，替扎尼定在影响肌力方面较巴氯芬或安定影响小。在治疗多发性硬化患者时，比较替扎尼定和巴氯芬发现，出现肌无力的频率在使用巴氯芬的患者中较多(P

2 替扎尼定在国内的临床试验

国内已有学者把替扎尼定应用于治疗脑卒中引起的痉挛。李江等[10]将46例脑卒中所致偏瘫患者随机分为治疗组和对照组，使用康复疗法联合口服替扎尼定治疗脑卒中后偏瘫肌痉挛。经过治疗，两组患者肌张力较治疗前均有明显降低(P

李春艳[12]将40例患者用自身对照法观察替扎尼定片治疗脑卒中后偏瘫患者痉挛状态的疗效。给予替扎尼定片治疗12周，分别在服药前和服药后4、8、12周各进行1次肌张力的评定，观察疗效及不良反应。40例患者肌张力有不同程度的改善，大多数降低1级以上，少数患者可达2级。最常见的副作用为嗜睡、头昏、口干，无药物相关的严重不良反应。

针对痉挛的治疗均应强调个体化疗效，单一的物理治疗所获得的直接肌肉松弛效应较为短暂，对许多患者来说显得不足。若加以口服肌松剂联合治疗，即能改善症状。替扎尼定在国外已有20年左右的使用历史，医生及患者对该药的使用方法、剂量都较为了解。通过国内外使用替扎尼定的剂量研究表明，亚洲人使用替扎尼定大多从1～2 mg开始，与西方人相比，剂量减少一半，可能与人种体质有关；相对于西方人最大日剂量的24～32 mg，亚洲人使用替扎尼定的最大日剂量在12 mg左右。了解各地区替扎尼定的使用方法将有助于医生为患者提供更佳的个人治疗方案。

[参考文献]

[1]Knutsson E, Martensson A, Gransberg L. Antiparetic and antispastic effects induced by tizanidine in patients with spastic paresis[J]. J Neurol Sci,1982,53(2):187-204.

[2]Smith C, Birnbaum G, Carter JL, et al. Tizanidine treatment of spasticity caused by multiple sclerosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial [J]. Neurology,1994,44(suppl 9):S34-S43.

[3]United Kingdom Tizanidine Trial Group. A double-blind, placebo-controlled trial of Tizanidine in the treatment of spasticity caused by multiple sclerosis [J]. Neurology,1994,44(suppl 9):S70-S78.

[4]Nance PW, Bugaresti J, Shellenberger K, et al. Efficacy and safety of tizanidine in the treatment of spasticity in patients with spinal cord injury [J]. Neurology,1994,44(suppl 9):S44-52.

[5]Novack TA,Bush BA,Meythelar JM, et al. Outcome after traumatic brain injury: pathway analysis of contributions from premorbid, injury severity,and recorery variables[J].Arch Phys Med Rhhabil,2001,82(3):300-305.

[6]Stien R, Nordal HJ, Oftedal SI, et al. The treatment of spasticity in multiple sclerosis: a double-blind clinical trial of a new anti-spastic drug tizanidine compared with baclofen[J]. Acta Neurol Scand,1987,75(3):190-194.

[7]Hoogstraten MC, Van Der Ploeg RJO, Burg WVD, et al. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in multiple sclerosis patients [J]. Acta Neurol Scand,1988,37(3):224-230.

[8]Bass B,Weinshenker B, Rice GPA, et al. Tizanidine versus baclofen in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis[J]. Can J Nerol Sci,1988,15(1):15-19.

[9]Bes A, Eyssette M, Pierrot-Deseilligny E,et al. A multi-centre, double-blind trial of tizanidine, a new antispastic agent, in spasticity associated with hemiplegia [J]. Curr Med Res Opin,1988,10(10):709-718.

[10]李江,朱其秀,孙希美,等.康复疗法与口服替扎尼定联合治疗脑卒中偏瘫肌痉挛疗效观察[J].滨州医学院学报,2006,29(6):414-416.

[11]李春艳.替扎尼定治疗脑卒中患者偏瘫痉挛的疗效观察[J].中国实用医药,2007,(7):91-92.

(收稿日期：2008-03-18)