解开帕金森病治疗的“纠结”

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帕金森病是中枢神经系统退行性变性疾病，其病理改变主要是中脑中有一个叫做黑质的神经元变性坏死。黑质神经元是产生、分泌多巴胺的，而多巴胺是一种很重要的神经递质，它与另一种递质----乙酰胆碱相互拮抗，保持平衡，使人体能够活动自如，并完成精细动作。得了帕金森病后，脑内多巴胺减少，乙酰胆碱功能就会相对亢进，患者就会表现出肢体抖动、肌肉僵硬、面具脸、吞咽困难、声音嘶哑、动作缓慢、身体平衡差、易跌倒等症状。

纠结：药物治疗“有效期”不长

为了治疗帕金森病，人们一直在寻找能替代、补充脑内多巴胺的物质。然而，由于血液和脑之间存在血脑屏障，直接口服多巴胺或静脉应用多巴胺会受到血脑屏障的阻挡，起不了补充脑内多巴胺的作用。在20世纪60年代，人们发明了左旋多巴，左旋多巴能够透过血脑屏障，进入脑内，经脑内多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，迅速缓解帕金森病的症状。当时，大家对帕金森病的治疗持乐观态度，认为已经找到彻底攻克帕金森病的药物。然而，但应用左旋多巴治疗4～5年后，新的问题出现了。随着治疗时间的延长，左旋多巴的作用时间越来越短，疗效也越来越差，原来吃一顿药可以管4个小时，后来只能管1个小时，原来每顿只需吃1/4片，后来吃1片也无济于事。

更为严重的弊端是，药物引起的症状波动、异动症、“开关”现象和冻结现象等运动障碍并发症，往往成为晚期帕金森病患者致残的主要原因。症状波动最常见，又称为“剂末现象”，发生在两次服药之间（多在前一次服药后3.5小时），其特点是“剂末”帕金森病症状恶化，且随着治疗时间的延长，“剂末现象”出现的时间越来越早。异动症表现为身体不自主的乱动，如头面部、四肢或躯干的不自主舞蹈样、投掷样运动，以及肌张力障碍样动作。异动症一般在用药5年后出现，与药物剂量有关，用药剂量越大，出现该并发症的概率越大。 “开关现象”是患者在服用左旋多巴后期出现症状波动，在不可预料的“开”和“关”状态之间转换，突然不能活动、突然行动自如，持续数分钟至1小时后缓解，可反复、迅速、交替出现多次，病情变化就像是电源的开关一样，故临床上将这种现象称为“开关现象”。冻结现象是指肢体会突然“僵住”，完全不能活动，数分钟后缓解。

对策一：早期争取“以最小药量达到最佳疗效”

为了延长帕金森病药物治疗效果，推迟运动并发症的出现，在我国帕金森病治疗领域有句传诵广泛的要诀：“细水长流，不求全效”，但这样的说法并非完全科学依据。许多患者担心多巴胺类药物的副作用，刻意推迟开始服药的时间。我们曾遇到病程8～10年、症状已非常严重的晚期患者，因害怕药物“太毒了”，还在苦苦煎熬，延迟服药时间。

实际上，运动障碍并发症的发生不仅与长期应用左旋多巴制剂有关，还与用药的总量、发病年龄、病程密切相关。用药总量越大、用药时间越长、发病年龄越轻、病程越长越易出现运动并发症。目前最新研究认为，只要每天服用左旋多巴总剂量不超过400毫克，就不会使药物运动障碍并发症提早出现。因此，帕金森病应早诊断、早治疗。

帕金森病早期一般选择单药治疗，也可以用优化的小剂量多药联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间较长，而运动障碍并发症发生率最低。通常，早发型帕金森病患者宜先服用多巴胺受体激动剂或单胺氧化酶-B抑制剂，尽量推迟应用左旋多巴的时间；晚发型患者首选复方左旋多巴。左旋多巴宜从小剂量开始，坚持“剂量滴定”原则，逐渐缓慢加量，力求达到“以小剂量达到满意临床效果”的目标。

对策二：晚期“药物+脑起搏”两手抓

在帕金森病晚期，药物疗效渐渐下降，药物作用时间越来越短，患者服药剂量也越来越大，此时出现运动障碍并发症在所难免。合并运动障碍并发症的患者“不吃药动不了，吃药又加重乱动”，形成恶性循环。由于不同运动障碍并发症的发生机制和治疗策略各不相同，故明确其类型是采取合理治疗的前提。伴有运动障碍并发症的帕金森病患者应详细记录自己的症状、运动并发症出现时间、服药时间、药物种类和剂量等，以便临床医生能对运动障碍并发症的类型和原因作出精准判断，进而选择适宜的治疗方案。

此外，近年来应用于临床的脑起搏器治疗给帕金森病，尤其是运动障碍并发症的治疗带来了希望。脑起搏器（DBS）是继左旋多巴发明以来，帕金森病治疗领域的最大进展。脑起搏器治疗对药物引起的运动障碍并发症的效果尤为突出。过去，帕金森病脑起搏器的治疗时机通常选择在帕金森病晚期，也就是出现严重的异动、“开关”现象等运动障碍并发症后。近年来，帕金森病脑起搏器的治疗时机有提前的趋势，有学者提出，帕金森病患者一旦出现运动障碍并发症，就可进行脑起搏器治疗。

尽管脑起搏器治疗帕金森病有很多优势，但并非所有帕金森病患者、在疾病的任何阶段都可以使用这种治疗方法。我国《脑起搏器治疗指南》明确规定：原发性帕金森病患者，曾经使用过左旋多巴且有效，药物治疗疗效明显下降，出现运动不能或运动障碍等并发症，严重影响生活质量，排除老年性痴呆和精神疾病者，可考虑脑起搏器治疗。

有了脑起搏器，是否可以不再吃药？实际上，药物治疗是帕金森病的最基本治疗，在疾病早期对缓解和控制症状非常有效，即使病情已发展到中晚期、药物疗效减退阶段，药物仍然发挥着不可替代的作用。只是帕金森病中晚期，药物疗效越来越差，即使加大药物剂量，疗效持续时间也很短的时候，通过脑起搏器消除神经核团的异常兴奋，可以帮助患者缓解症状，延长药物作用的时间，减少药物剂量，提高生活质量。因此，两种治疗方法并不对立。对中晚期帕金森病患者而言，最佳治疗手段应是“一手拿着帕金森病药物，一手拿着脑起搏器”。

专家忠告

帕金森病是一种进展性疾病，症状特点不断演变、进展，不同阶段治疗策略的制定需因人而异。在病程早期，运动障碍并发症尚未出现时，药物治疗的目标应兼顾改善运动症状和预防运动并发症的发生；在病程进展期，患者的日常生活、活动能力和生活质量因运动障碍并发症而严重受损，治疗目标应以改善运动障碍并发症、提高患者生活质量、降低服药剂量、降低病残率为主，选择药物治疗，甚至手术治疗。我们一定要摒弃等到症状严重时才开始药物治疗，到药物治疗效果不行才考虑脑起搏器治疗的观点，争取早诊断、早治疗。

专家简介

胡小吾

第二军医大学附属长海医院神经外科主任医师、教授，第二军医大学帕金森病专病诊治中心负责人，中华医学会神经外科分会功能神经外科学组副组长，上海市医学会神经外科分会功能神经外科学组副组长，中国医师协会功能神经外科学术委员会委员、神经调控专业学术委员会委员，世界立体定向和功能神经外科学会会员。 擅长帕金森病、特发性震颤、扭转痉挛等疾病脑深部电刺激术（脑起搏器）治疗。

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