双相Ⅰ型障碍躁狂发作患者血浆孤啡肽水平的初步测定

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基金项目：山东省卫生厅科研基金（2005HW115）

（1山东大学医学院，济南250012 2山东省精神卫生中心，济南250014

@通信作者Email：）

【摘 要】 目的：初步探讨双相Ⅰ型障碍躁狂发作患者的血浆孤啡肽（OFQ）水平。方法：应用放射免疫分析（RIA）法分别测定26例双相Ⅰ型障碍躁狂发作患者和31例正常人血浆OFQ浓度。结果：躁狂组血浆OFQ水平［（11.29±3.28）pg/ml］低于对照组［（13.92±4.53）pg/ml］,P＜0.05。躁狂组OFQ水平与Bech-Rafaelsen躁狂量表总分呈负相关（r=-0.75，P＜0.01）。血浆OFQ水平的影响因素主要有工作、接触、敌意/破坏行为、性兴趣、睡眠、意念飘忽、患者的受教育程度(β=-1.121,-0.969,0.265,0.455,0.407,0.333,-0.123;P均＜0.01）。结论：孤啡肽可能参与双相Ⅰ型障碍躁狂发作的发生机制。

【关键词】 双相情感障碍；孤啡肽；病例对照研究

中图分类号：R749.4 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2009)005-0332-04

doi:10.3969/j.issn.1000-6729.2009.05.省略

【Abstract】 Objective:To study the changes of plasma orphanin FQ(OFQ)levels in bipolarⅠdisorder patients with manic episode.Methods:The concentrations of plasma OFQ of 26 bipolarⅠdisorder patients with manic episode(BM group)and 31 healthy adults(control group)were measured by radioimmunoassay(RIA).Results:The levels of plasma OFQ in BM group were lower than that in control group［(11.29±3.28)pg/ml vs.(13.92±4.53)pg/ml,P

【Key Words】 bipolar disorder; orphanin FQ；case-control study

双相障碍（Bipolar disorder）一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。DSM-IV将双相障碍分为两个亚型：双相Ⅰ型和双相Ⅱ型。本病发病机制尚不清楚，其中以神经生化学假说的研究最为广泛，提出中枢5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）能神经递质系统功能紊乱与双相障碍关系密切。心境稳定剂锂盐作为躁狂发作的首选药物能够抑制中枢神经递质NE和DA的释放并增加神经元的再摄取从而起到抗躁狂样作用［1-2］。孤啡肽(nociceptin/orphanin FQ，OFQ)［3-4］是1995年发现的类阿片活性多肽，其生物学功能广泛。在精神科领域，已有研究结果表明，孤啡肽及其受体在中枢可能参与慢性吗啡耐受的形成［5］、情绪和应急刺激的处理［6］及学习记忆的过程［7］。另有研究认为其可通过影响中枢5-HT、NE和DA的释放及转运［8-13］来调节心境。本研究通过测定双相Ⅰ型障碍躁狂发作患者与正常人血浆OFQ含量，初步探讨OFQ与双相Ⅰ型障碍躁狂发作的可能关系。

1 对象和方法

1.1 对象

经医院伦理委员会批准和研究对象知情同意，躁狂组病例来自于山东省精神卫生中心2007年8月至2008年3月门诊或住院患者，共26例（男12例，女14例），符合美国精神病协会精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)中双相Ⅰ型障碍躁狂发作的诊断标准，且Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)总分≥6分，年龄18~61岁，平均（40±14）岁。

筛选性别、年龄、受教育程度相匹配的31例（男15例，女16例）健康成人作为对照组，年龄19~62岁，平均（41±13）岁。排除对象：孕期、哺乳期女性，伴有任何其他精神障碍，存在严重的躯体疾病、神经系统疾病及近期外伤或近一周内感染或发热者，物质和酒精依赖者，近一月参与其他临床研究者，以及沟通有困难或不合作者。

1.2 工具

用Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)［14］ 评定入组时患者的症状特点和病情严重程度。BRMS包括11个条目：动作、言语、意念飘忽、言语/喧闹程度、敌意/破坏行为、情绪、自我评价、接触、 睡眠、性兴趣和工作。采用0～4级评分：(0)无该项症状或与患者正常时的水平相仿；(1)症状轻微；(2)中度；(3)较重；(4)严重。实验前对课题组医师进行量表培训，一致性检验结果Kappa值为0.824。

1.3 标本采集及检测

于清晨7时分别抽取各研究对象空腹肘静脉血2ml，置于含10%EDTAK2的塑料指形管中，轻摇混匀防止血液凝固，然后将血样转移到含抑蛋白酶肽（0.6TIU/ml）的离心管中，轻摇混匀，4℃,1600×g，离心15min，收集血浆，于-70℃冰箱中保存待测。

应用放射免疫分析法(RIA)测定各标本的OFQ含量，试剂盒购买自美国phoenix公司，操作程序严格按照RIA药盒说明进行。

1.4 统计方法

进行两样本t检验、单因素方差分析、Spearman等级相关分析及多元线性回归的逐步回归分析。

2结果

2.1 躁狂组与对照组血浆OFQ水平的测定

躁狂组血浆OFQ水平为（11.29±3.28）pg/ml，对照组血浆OFQ水平为（13.92±4.53）pg/ml。躁狂组血浆OFQ水平明显低于对照组，差异有统计学意义（t=-2.47，P＜0.05）。2.2 两组不同性别受试血浆OFQ含量比较

从表1可以看出，两组中不同性别受试血浆OFQ含量差异均无统计学意义。

2.3 躁狂组OFQ与Bech-Rafaelsen躁狂量表的相关性

Spearman等级相关的结果提示，躁狂组OFQ水平与BRMS总分（23.92±5.94）呈负相关（r=-0.75，P＜0.01），说明OFQ含量与躁狂症状严重程度相关，含量越低躁狂程度越严重。2.4 躁狂组血浆OFQ含量的影响因素分析

应用多元线性回归的逐步回归分析法，对可能影响患者血浆OFQ含量的因素进行分析，选入自变量的检验水准α入=0.05，剔除自变量的剔选界值α出=0.10，建立各组的最优回归方程。结果显示：影响躁狂组血浆OFQ含量的因素主要有工作、接触、敌意/破坏行为、性兴趣、睡眠、意念飘忽、患者的受教育程度（见表2）。经方差分析，以上所有因素与OFQ含量均有线性关系（P＜0.01）。而年龄、性别、职业、病程、发病是否由生活事件所致、家人对患者的关心程度、患者对病情的认识以及曾用药情况等对血浆OFQ含量的影响较小。

3讨论

孤啡肽(OFQ)是阿片样孤儿受体（opioid-like orphanin receptor 1，ORL1）的内源性配体［3-4］，其在中枢神经系统及外周组织分布的广泛性提示它可能有较为广泛的调节整体行为的功能［15-17］。国外研究发现，孤啡肽对大脑皮质［8］、下丘脑、海马［9］、背缝神经核、伏核［10］等部位的5-HT、对蓝斑［11］、大脑皮质［5,12］的NE以及伏核、纹状体［13］的DA的释放及转运均有抑制作用，而5-HT、NE及DA属于单胺类神经递质，它们的合成、释放或代谢异常均可导致双相障碍的发生［1］。

国外有关OFQ的动物试验研究结果表明，向大鼠或小鼠的脑室内注射选择性孤啡肽受体阻滞剂［Nphe1,Arg14,Lys15］N/OFQ-NH2(UFP-101)等可剂量依赖性的产生抗抑郁样效应，而且这一作用可被OFQ逆转［18］。国内有两项有关OFQ的临床研究，分别是对产后抑郁症、抑郁症患者血浆OFQ水平的研究［19-20］。目前尚未发现有关血浆OFQ水平与躁狂症的相关研究。但现有研究提示双相障碍躁狂发作与抑郁发作的神经生化学病因假说是相互联系的［1］，所以本研究假设双相Ⅰ型障碍躁狂发作患者血浆OFQ水平有变化，采用病例对照研究的方法，通过测定血浆OFQ含量来观察OFQ与双相Ⅰ型障碍躁狂发作的相关性。

本研究发现，躁狂组血浆OFQ含量明显低于正常对照组，且与BRMS总分呈负相关（r=-0.75，P＜0.01）。推测血浆OFQ可能参与了双相Ⅰ型障碍躁狂发作的发生机制，并在一定程度上反映躁狂的严重程度。本研究通过对可能影响血浆OFQ含量的因素进行多元线性回归分析发现，躁狂患者血浆OFQ含量的影响因素主要有工作、接触、敌意/破坏行为、性兴趣、睡眠、意念飘忽及受教育程度，除“受教育程度”外，其他因素均来自躁狂患者症状的严重程度，提示血浆OFQ的含量与躁狂症状存在一定联系。

本研究通过对躁狂症患者血浆孤啡肽含量的初步测定，发现血浆OFQ可能参与了双相Ⅰ型障碍躁狂发作的发生机制，并能在一定程度上提示病情的严重程度，也为孤啡肽系统可能作为新型心境稳定剂研制的靶位点提供了新的思路。但是由于本研究只是小样本的探索性研究，且血浆与中枢神经系统OFQ水平的关系尚未阐明，因而要明确OFQ与双相Ⅰ型障碍躁狂发作的关系还需要进一步深入研究。

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