右侧多发性胸膜结节的诊断与治疗
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【关键词】 胸膜间皮瘤 循证医学 病例讨论
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diagnosis and treatment of multiple pleural nodule at the right-side： integration of evidence-based medicine and the experience medicine // yang jin-jia， xu chong-ruia，yang xue-ninga， mei pingb， zhou taoc， guo ai-lina， wu yi-longa
key words： malignant pleural mesothelioma; evidence-based medicine; clinical case conference
first-author’s address： cancer center， guangdong provincial people’s hospital， guangzhou 510080， china
1 病历摘要
男性患者，46岁，因“咳嗽1月余”于2007年1月17日入院。
患者2006年12月中旬无明显诱因出现咳嗽，呈刺激性干咳，反复发作，在当地医院就诊，胸部ct(2007/01/05)见右侧胸膜广泛增厚并多发结节，未见纵隔淋巴结肿大，提示右下肺癌并胸膜多发转移，不除外恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma，mpm);胸膜活检(2007/01/05)未见肿瘤细胞;纤维支气管镜(2007/01/11)未见癌、未见结核病变。
患者职业为公园管理员，无石棉接触史。吸烟史20年，1包/天，未戒断;无饮酒嗜好。体格检查：浅表淋巴结无肿大;头面部无水肿，horner征阴性;胸廓形态无畸形，肋间隙正常，呼吸运动正常;胸骨无压痛，无肋骨触痛，语颤正常，无皮下捻发感，胸壁无肿块;双肺叩诊无异常，双侧呼吸正常，未闻及干湿性罗音，未闻及胸膜摩擦音;其余系统未见异常。
2 讨 论
徐崇锐(肿瘤学博士)：汇报病史(略)。提出讨论要点：(1)对既往诊断和治疗的评价。(2)目前治疗方案的选择。
杨衿记(肿瘤内科学副教授)：肺部肿瘤专科除了主要收治肺癌患者之外，还要诊治胸膜肿瘤患者，本例右侧胸膜广泛增厚并多发结节，结合临床特点，应考虑mpm的可能。下面首先请影像科医师介绍一下本例患者的影像学特点。
周 涛(影像科医师)：患者入院后首先进行了胸部平片检查，结果提示双侧肺纹理紊乱，右侧肺门上区域可见斑片状阴影，右侧肋膈角变钝，而胸部ct显示双侧肺野未见实质性病灶，在叶间裂及胸膜可见多发结节状、丘状突起，增强后可见胸膜均匀增厚，部分可见丘状的突起，基底宽，明显强化，纵隔内未见明显肿大淋巴结。单侧胸膜增厚，结节状、丘状突起，增强后明显强化，纵隔内未见肿大淋巴结，胸腔积液，这是胸膜间皮瘤的典型影像学表现。结合患者的年龄、临床表现、影像学特点，我们诊断该患者为胸膜间皮瘤。
胸膜间皮瘤是一种少见的胸膜原发性肿瘤，多发生在成人，发病年龄偏高;胸膜间皮瘤起源于胸膜的间皮细胞及纤维组织细胞，可发生于胸膜腔的任何部位;根据生长方式分为局限型和弥漫型两型;局限型指单发的孤立结节，弥漫型则是广泛分布，弥漫性胸膜增厚，厚薄不均或呈波浪状或呈有分叶的丘状突起，中下胸部侧胸膜多见;范围较广者患侧胸廓塌陷，纵隔向患侧移位固定，肺受压缩小;可有叶间胸膜和纵隔胸膜增厚;增强扫描后多数肿瘤呈明显强化。
影像学鉴别诊断主要需与转移瘤及纵隔型肺癌相鉴别：转移瘤往往有原发病史，影像学表现为水滴型，基底窄。而纵隔型肺癌主要根据肿瘤与气管、血管的关系，有的时候非常难以鉴别，需要进行穿刺活检。
吴一龙(肿瘤学教授)：能否详细介绍一下mpm与纵隔型肺癌的鉴别?
周 涛：有时候仅靠影像学的确难以鉴别，纵隔型肺癌位置特殊，位于纵隔内，但病理学证实是来源于肺的恶性肿瘤。
吴一龙：有没有什么特殊的检查可以帮助鉴别?是否需要其他如mri等检查?
周 涛：ct的表现还是比较典型的。
杨衿记：mpm主要与石棉接触有密切关系，与经济发展有关。近年来欧美的发病率在不断地升高，国内预计到2010年会出现高峰。mpm的发病率只有0.7/10万，广州市按户籍人口600万计算，一共也就42例，属于少见疾病，因此诊断上的经验并不太多。典型的mpm影像学主要有三个特征性表现：胸膜不规则增厚，胸膜多发的强化结节，大量胸腔积液。而影像学检查在肿瘤诊断中的价值主要有定位、定性、定量和定期四个方面，胸膜肿瘤也不例外，但最终的定性只能是细胞学诊断或组织学诊断。
林 锋(肿瘤外科学教授)：其实很多接触石棉的患者往往都会发生mpm，但没有得到诊断，最后尸检才发现。腹膜间皮瘤的诊断也很困难，腹水的阳性率不到10%。胸水的阳性率也只有20%，主要还是要靠胸膜活检。现在往往可以通过腹腔镜、胸腔镜等微创手段进行活检来确诊。
汪斌超(呼吸病学副主任医师)：曾接触过1例，通过胸膜活检确诊，经验比较少。
杨衿记：该患者最后经过胸腔镜活检确诊，下面请胸部肿瘤外科医师简单介绍一下手术的经过。
杨学宁(肿瘤外科学副教授)：术中胸腔镜发现胸内广泛结节，大小不均，右下肺可见一肿块，与周围组织广泛粘连，肉眼难以判断性质，取出送活检，胸腔内注射滑石粉固定胸膜。
杨衿记：ct上提示少量胸水，为何行胸膜固定术?
杨学宁：术中提示大量胸水(淡黄色胸水2 000 ml)，考虑肿瘤发展较快。
杨衿记：下面请病理科医师介绍mpm的病理学表现。
梅 平(病理科主治医师)：患者在外院行胸膜活检、纤维支气管镜检查均为阴性，最后靠胸腔镜确诊，显微镜下可见大量肿瘤细胞，肿瘤细胞大小较一致，呈不规则腺样结构，浸润性生长，间质纤维增生(见图1～3)。因此考虑为恶性肿瘤，但需要与其他恶性肿瘤、转移癌、滑膜肉瘤等鉴别。我们进行了免疫组化检查：间皮六项，mc(+++)，calretinin(+++)，ck5/6(+++)，这三项阳性倾向间皮来源，三项倾向来源于上皮的指标ecd(+++)，cea(-)，ea(-)。因此最后的诊断是恶性胸膜间皮瘤(上皮样间皮瘤)。
免疫组化在间皮瘤的诊断中有非常重要的作用，其中几个指标的意义如下：
??calretinin：神经特异性钙结合蛋白，存在于神经元及其他细胞中，间皮细胞亦有表达，而腺癌细胞极少表达。
??mc：正常细胞、增生间皮及间皮瘤细胞均呈阳性表达。
??e-cadherin(ecd)：是cadherin的一种上皮细胞标记物。
??ck5/6：文献几乎均显示该抗体是间皮瘤的较好标记物，有研究显示在上皮样型间皮瘤的表达率可达92%，在转移性腺癌细胞的表达率为14%。
??cea：广泛存在于各种上皮源性肿瘤，尤其是各种腺癌细胞中，而体腔间皮细胞不含cea。
??epithelial cells antigen(ea，克隆号ber-ep4)：存在于人类大部分上皮细胞膜和细胞质，是腺癌细胞特异性的抗体。
mpm的大体特点：在病变的早期阶段，间皮瘤表现为壁层或脏层胸膜上的多发性小结节，随着病变的进展，结节互相融合并导致脏层胸膜和壁层胸膜相互融合，包裹并缩紧肺，肿瘤厚度可达数厘米，质地可以从质硬到胶体状。
前面几位医师提到了通过胸水确诊难度较大，恶性间皮瘤的细胞学表现包括以下几个方面：
??细胞单个或成群、成团的组织碎片。
??组织碎片;细胞间开窗，细胞吞噬细胞或互相嵌合;单层片呈相嵌状排列;状结构;大的三维细胞球。
??细胞大小不定，常见巨细胞;圆形或多角形;边界清。
但诊断的确很困难，因为这些表现没有特异性，因此：
??恶性间皮瘤的细胞学诊断通常是不明确的或是很困难的。
??反应性间皮细胞、恶性间皮瘤和转移性腺癌之间形态学有重叠，必须先排除其他诊断的可能性。
??诊断要结合临床资料、免疫细胞化学(icc)甚至超微结构的支持。
总的来说，病理活检是诊断恶性间皮瘤的重要手段，其中涉及较多的鉴别诊断，免疫组化是必不可少的辅助方法，胸膜活检有时难明确，细胞学诊断也较困难，但对于临床及相关的检查有很重要的参考价值。
杨衿记：mpm分为上皮细胞型、肉瘤型、混合型三种，分型对于临床工作有哪些指导意义?
郭爱林(副研究员)：三种分型主要是根据形态学特征来区分，上皮型预后较好，肉瘤型最差。
杨衿记：细胞学诊断较困难，是否可以不进行胸腔穿刺，直接进行活检?
梅 平：该患者的胸水细胞学表现较为典型，已可确诊，特别是可以通过免疫细胞化学协助诊断，但如表现不典型，则仍需组织学活检。
吴一龙：多少数量的细胞可以做icc?
郭爱林：10的6次方。
吴一龙：细胞学和组织学具有很大的差别，细胞学诊断的难度往往较大，但细胞学也在发展，icc就是新的技术，而且细胞学较组织学更容易获得标本，因此细胞学具有非常重要的诊断价值。
杨衿记：下面请杨学宁医师介绍一下mpm的分期和外科治疗。
杨学宁：mpm的分期系统很复杂，常用的是international mesothelioma interest group的分期系统，t4和n3一般不考虑手术治疗，隆突下ln阳性往往预后差，也不考虑手术。ajcc的分期与此相类似。mpm是一种少见肿瘤，预后较差，平均生存期7个月，很多患者放弃治疗，传统的化疗有效率约15%。mpm目前尚没有标准治疗模式，往往仅依靠经验。
ⅰ期和ⅱ期可以行病灶切除或胸膜剥脱，甚至胸膜外全肺切除，胸膜外全肺切除死亡率较高，无效剖胸的可能也很大，约20%，胸膜外全肺切除术后的辅助治疗包括放疗和化疗，而胸膜剥脱术则安全性较好。n2、胸壁广泛侵犯，往往不考虑手术。胸壁侵犯者可能需要胸壁的切除与重建，因此要求侵犯胸壁长径不大于5 cm，不多于2处，否则手术的复杂性和难度均增加，并发症风险增加，术中需要重建心包和膈肌。近年报道，胸膜外全肺切除术后5年生存率接近30%。
目前常见的治疗模式是新辅助化疗+手术+半胸放疗35～45 gy，化疗方案常用培美曲塞，可以提高2年生存率，改善症状。术后放疗，因为已行一侧胸膜外全肺切除术，放疗的剂量容易控制，副作用也较小。
旁述：目前mpm的外科治疗仍缺乏高质量的证据，国外临床指南 ( the lung cancer disease site group)推荐[1]：a. 不能精确地阐明手术在mpm中的作用。特别是由于缺乏随机对照临床试验，因此不可能确定胸膜外全肺切除术或胸膜剥除术能否改善mpm患者的生存期或对症状起到有效的姑息治疗作用。b. 对于手术联合化疗和/或放疗的患者，多因素分析显示较长的生存期与上皮细胞型、淋巴结阴性、较小的胸膜间皮瘤有关。c. 本指南的证据总结局限于作了外科治疗的mpm。d. 今后的研究需要明确间皮瘤的外科治疗作用和评估患者的生活质量。
李伟雄(放射治疗学教授)：mpm局限型以手术为主，术后的放疗则较简单。对于弥漫型，可以行全胸壁照射，利用电子线技术设定照射的深度，但技术较复杂，疗效不佳。
旁述：目前mpm的放射治疗仍缺乏有效的高质量证据，临床上难于推荐精确的放射治疗策略。基于回顾性研究的证据，国外临床指南 ( the lung cancer disease site group)提供以下的建议[2]：a. 放射治疗对mpm患者的作用，证据有限。b. 有关预防性外照射对胸腔闭式引流管或胸腔诊断性操作可能引起的管道/通道种植性转移的作用，放射治疗专家推荐的证据不一致，未能达成共识。因此，对可能的管道/通道种植性转移使用预防性外照射的策略，必须基于对个案的准确评价。c. 根据现有的证据，不应该推荐单独的根治性放射治疗作为mpm患者治愈性的治疗策略。d. 姑息性放射治疗可能对胸痛起到短期的症状控制作用，但目前未显示长期的控制作用。e. 今后对mpm患者放疗的研究应包括规范的生活质量测量和症状控制。
杨衿记：该患者目前的分期没有t4、n3、m1，下一步该如何治疗?
杨学宁：建议化疗后判断是否手术。
吴一龙：一个少见疾病的分期往往不完善，外科医生往往根据分期来判断是否可以手术治疗，mpm如果有肺组织浸润或转移，则更难于进行放疗，因此外科手术更加重要。该患者为何在胸腔镜下进行了胸膜固定术，是否会影响后续的手术治疗?
杨学宁：胸膜固定术的目的是控制胸水，否则以后的胸水难以控制，后续的手术(胸膜外全肺切除)不会进入胸膜腔，在胸膜外进行，并切开心包，在心包内处理大血管。
杨衿记：该患者首先进行了2周期的化疗，疗效如何?
徐崇锐：患者接受了2周期的培美曲塞/顺铂联合方案化疗[3]，复查ct提示肿瘤略有缩小(图4和图5)，疗效评价为疾病稳定(stable disease，sd)。虽然mpm的疗效评价也根据recist标准来进行，但胸膜肿瘤弥漫生长，胸膜广泛增厚伴多发结节，难于把握具体的测量标准;我们根据一种改良的recist新型标准来评价mpm患者的客观疗效[4]，该评价系统简单实用，临床医师易于掌握。基于该评价系统的本例患者客观疗效同样是sd。
旁述：一个多中心随机对照的ⅲ期临床试验比较了培美曲塞(500 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)vs. 顺铂(75 mg/m2)单药治疗不适合作根治性手术的恶性胸膜间皮瘤的生存期[3]，结果显示：培美曲塞联合顺铂组(226例)与顺铂单药组(222例)的中位生存期分别是12.1个月和9.3个月(p=0.020，log-rank test双侧检验)，两组的死亡风险比是0.77，培美曲塞联合顺铂组的中位疾病进展时间明显比顺铂单药组延长(5.7个月对3.9个月，p=0.001)，两组的客观有效率分别为41.3%和16.7%(p < 0.001)。培美曲塞于2004年2月5日获得美国食品药品监督管理局(fda)批准，用于治疗无法手术或不宜实行手术的恶性胸膜间皮瘤患者，随后欧洲也批准了培美曲塞用于治疗恶性胸膜间皮瘤。从2005 年起中国已经批准了培美曲塞同样的适应证。培美曲塞联合顺铂是治疗无法手术或不宜实行手术的恶性胸膜间皮瘤的标准化疗方案。
由于恶性胸膜间皮瘤生长方式的特殊性，传统的recist标准评价其疗效比较困难，国外研究发明和确证了评价恶性胸膜间皮瘤疗效的一种recist改良标准[4]：每个层面在两个部位测量垂直于胸壁或纵隔的肿瘤厚度，一共测量3个不同的层面，这样就得到6个测量值，这6个测量值的总和确定了胸膜的一维大小，其它原则与传统的recist标准相似。该研究的结果显示：recist改良标准评价的肿瘤客观疗效与生存期、肺功能相关，可以用来评估胸膜间皮瘤的结局(见图6)。
吴一龙：胸腔手术的难点在于重建，重建膈肌、胸壁或隆突等难度都较大。目前mpm相对成熟的治疗模式是化疗+手术+放疗，但有几个新进展，一个是光动力学治疗，一个是热疗，一个是术后胸腔内放疗物质的植入，但这些都是初步研究。该患者ct显示肿瘤侵犯范围不大，2周期化疗后疗效评价为稳定，目前已接受第3周期化疗，下一步可以考虑手术。
针对今天的讨论，我提几点自己的看法。(1)为何mpm这两年会热起来?与培美曲塞(商品名：力比泰，alimta)的上市有关。培美曲塞作为治疗mpm的药物上市，从中我们可以体会到：对于一些少见病的研究并不是没有必要，如果能够摸索出一些自己的东西，如鼻咽癌，少见的东西也能取得很大的突破。(2)从间皮瘤的研究历史和现状可以看到循证医学不是万能的，循证医学往往是建立在经验医学的基础之上，对于mpm这样一个少见病，很难进行随机对照研究，现在的综合治疗模式就是经验的结果。外科手术在肺癌治疗中发挥了巨大作用，然而从来就没有关于外科手术的随机对照试验来证实其价值，但经验医学已经给出答案：外科手术成为治疗肺癌的一个标准。肝癌的介入治疗同样也没有与外科手术进行随机对照临床试验，缺乏严格意义的循证医学证据，但介入治疗已建立自己的地位，这也是经验医学的价值[5]。尽管如此，我们不应该满足经验医学，经验医学往往不能保证高概率的成功，但循证医学与经验医学并不矛盾。(3)没有临床高水平的证据时，对于实体瘤的治疗大部分人的经验是应尽量去除肿瘤。对该mpm病例的整个治疗过程，主要是依靠经验。
后记：患者于2007-02-05至2007-04-12共接受了培美曲塞/顺铂4个周期化疗，最佳客观疗效：稳定。于2007-05-16在全麻下行右侧胸膜外全肺切除术+右膈肌修补术，病理分期为pt3n0m0ⅲ期，术后没有作辅化疗或放疗。2007年9月患者发生右主支气管胸膜瘘，经引流、抗感染、纤维支气管镜下ob胶封堵瘘口等积极治疗，患者于2007年10月支气管胸膜瘘痊愈，随访至今14个月仍然存活，ps评分1分。
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作者：杨衿记 作者单位：广东省人民医院肿瘤中心、广东省肺癌研究所