中药药理性预适应对心肌缺血再灌损伤的保护作用
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DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.11.047
中图分类号：R288 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2013）11-0101-04
1986年，Murry等[1]在犬缺血再灌模型实验中观察到预先一次或反复短时间缺血可以对心肌缺血/再灌注损伤有保护作用，认为主要是由于心肌有较好的耐受能力，可以延缓心肌细胞死亡，并首次提出了心肌缺血预适应（IPC）。目前，IPC已越来越被研究人员和临床工作者所重视。
缺血预适应在临床上需要通过中断器官血供诱导其保护作用，因此，缺血预适应也称缺血性损伤（IP），基于伦理学与方法学上的原因，目前更趋向于根据IP机制，在心脏缺血前通过药物激发或模拟机体内源性物质，而呈现对缺血再灌注损伤心肌的保护作用，这种方法称之为药理性预适应（PP）[2]。目前，在PP研究中，中药对缺血再灌后心肌损伤的保护作用均有大量的报道，从整体、离体方法乃至分子信号途径水平都做了大量研究，并取得了一定的进展，但若应用于临床还需要更多、更深入的研究和综合评估。目前研究发现，中药PP对缺血再灌注损伤心肌有一定的保护作用[3]，但由于中药复方的复杂性，从分子水平去探讨其机制还不够深入[4]，需要更深层次的研究。所以，笔者现主要对中药有效成分PP展开讨论，同时对一些临床常用的有效中药复方制剂进行综述。
1 中药有效成分
研究者通常认为，药理性缺血预适应（pharmacological ischemic precondition，PIP）的信号传导途径可简单示为“触发物质-中介物质-效应子”3个环节[5]。触发物质主要是一些内源性心肌保护物质，如腺苷、前列腺素、缓激肽、一氧化氮（NO）等；中介物质主要是蛋白激酶，如蛋白激酶C（PKC）；效应子主要是内源性抗氧化物、应激蛋白、钾离子通道（K+-ATP），目前，多通过研究信号传导途径中的某一个或某几个环节说明不同中药有效成分发挥PP的保护作用。
1.1 蒺藜皂苷
蒺藜皂苷的PP能诱导动物对缺血再灌注损伤的适应性保护作用[6]，其机制可能是通过减少冠脉流出液中损伤心肌细胞内心肌酶指标——肌酸肌酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨酸氨基转移酶等的释放量，减轻心肌细胞损伤程度和炎性细胞的浸润，以及升高缺血再灌大鼠冠脉流出液中的内源性抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）水平，以发挥保护心肌的作用[7-8]。
基金项目：上海市教育委员会重点学科建设项目（J50301）
通讯作者：张志雄，E-mail：.cn
1.2 人参皂苷Rb1
人参有效成分人参皂苷Rb1能减小链脲霉素致糖尿病大鼠心肌梗死面积和心肌细胞凋亡，并降低半胱氨酸蛋白酶3 （Caspase-3）的激活功能，但渥曼青霉素抑制剂则能消除人参皂苷Rb1心肌保护作用，有人认为它可能是通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3-K/Akt）级联反应和其通路的作用限制大鼠心脏缺血再灌损伤[9-10]，产生心肌保护作用。也有研究者提出其PP机制与内皮细胞释放NO有关，一氧化氮合成酶（NOS）是NO生物合成的限速酶[11]，其同工酶内皮型NOS（eNOS）的缺乏可以加剧缺血再灌损伤。人参皂苷Rb1能够干预eNOS和NO的表达，减小心肌梗死面积和丙二醛（MDA）含量，增加SOD活性，从而减轻心肌细胞损伤，但这种心肌保护作用可被eNOS抑制剂左旋精氨酸甲酯（L-NAME）阻断，证实人参皂苷Rb1的心肌保护作用与eNOS的活性和内皮细胞衍生物NO的调节有关[12]。
1.3 三七茎叶皂苷
三七茎叶皂苷是三七活性部位三七茎叶的活性成分，其PP可明显改善缺血再灌受损心肌的舒缩功能，增强心肌细胞膜的稳定性而减少心肌酶的释放，提高心肌组织中抗氧化酶SOD和谷胱甘肽过氧化物酶等内源性抗氧化物活性[13]，对心肌缺血再灌注损伤发挥PP保护作用。
1.4 银杏酮酯
研究发现，银杏叶提取物制剂银杏酮酯对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤后心功能的下降具有预防和保护作用，可能与其降低心肌能量消耗，提高心肌对缺血再灌损伤的耐受有关[14]。缺血再灌损伤的重要机制是氧化应激，银杏酮酯预适应能增加冠脉流出液中内源性氧自由基清除剂SOD含量百分比，减少膜脂质生成的过氧化产物MDA含量百分比[15]，因此，减少了过氧化损伤，对缺血再灌注心肌具有一定的保护作用。同时还可通过抑制炎性细胞因子的表达等发挥抗炎功能[16]。
1.5 杜鹃总黄酮
杜鹃总黄酮是杜鹃科植物杜鹃花中提取的有效部位，经反转录聚合酶链反应半定量测得大剂量杜鹃总黄酮使心肌组织中NOS mRNA表达显著增强[17]，增加内源性心肌保护物质NO的生物合成，触发PP信号传导途径发挥对缺血再灌心肌的保护作用。炎症反应在心肌缺血再灌损伤机制中起重要作用，转录水平上杜鹃总黄酮可抑制由氧自由基激活的核转录因子，通过细胞因子级联反应降低细胞间黏附分子-1表达，进而减少中性粒细胞的心肌浸润，保护血管内皮活性，抑制心肌炎症反应[18]。
1.6 丹参酮ⅡA和丹参酚酸
丹参能增强冠脉溶栓和经皮冠状动脉介入（PCI）等心外科手术中缺血再灌损伤的心肌保护作用，是由于其有效成分丹参酮ⅡA磺酸钠能对抗自由基和钙超载，减小梗死面积和心肌组织损伤，显著增强缺血再灌后IPC[19]。从基因水平，丹参酮ⅡA磺酸钠能上调细胞的主要缝隙连接蛋白Cx43、Cx40 mRNA表达量，抑制钙内流，从而消除或减少造成心律失常的主要机制折返形成[20]，应用于临床急性心肌梗死患者能够减少恶性心律失常[21]。已证实心肌缺血再灌时心律失常是最常见的并发症之一，丹参的主要活性组分丹参总酚酸能使心律失常发生次数和持续时间明显降低，其机制可能也与抑制钙超载作用有关[22]。丹参多酚酸能相对增加缺血再灌大鼠心肌线粒体中呼吸链酶复合体Ⅰ-Ⅳ的活性[23]，改善心肌损伤时的能量代谢障碍。而丹参酚酸B因减少具有强烈促进血管收缩和血小板聚集的生物活性物质血栓素B2（TXB2）和缩血管物质内皮素的浓度而具有内皮细胞保护作用[24]，从而预防缺血再灌损伤中血栓形成。
1.7 阿魏酸钠
阿魏酸钠（sodium ferulate，SF）是当归、川芎产生活血化瘀功效的主要有效成分之一，有较好的PP保护作用[25]，与川芎嗪配伍可抑制参与炎症反应的内皮细胞黏附分子而减轻心肌缺血再灌损伤[26]。SF和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的预适应保护作用机制可能相同，均作用于内源性心肌保护物质缓激肽达到心肌保护效果，ACEI类药物卡托普利能模拟缺血预刺激而起心肌保护作用，但与SF联合应用，可能会产生拮抗作用，提示SF和卡托普利不宜同时用于临床心肌保护[27]。
1.8 川芎嗪和刺五加苷
川芎嗪和刺五加苷的IPC与活血化瘀中药类似，前者具有阻滞心肌细胞钙内流、减轻心肌钙超载、扩张冠状动脉的作用，分子水平观测川芎嗪能降低Fas死亡受体通路中相关分子Fas/FasL和细胞凋亡蛋白酶Caspase-3的表达及活性[28]，干预细胞凋亡而防治心肌缺血再灌损伤；后者可以通过开放PIP信号传导途径中的效应子线粒体ATP依赖性K+-ATP通道[29]，增强左心室收缩功能，增加冠脉流量，抗缺血再灌心律失常，对心肌缺血再灌注损伤产生一定保护作用[2]。
2 中药复方
2.1 注射剂
实验表明，许多中药注射剂具有保护心肌缺血再灌注损伤作用，包括丹参注射液、丹红注射液、生脉注射液、川芎嗪注射液、葛根注射液、参附注射液和益母草注射液，这些中药注射剂均能降低灌流液中CK、LDH和心肌组织中膜脂质过氧化物MDA的含量，同时提高内源性氧自由基清除剂SOD的含量[30]。但这些药物并未表现出完全相同的机制，丹参注射液通过线粒体信号通路使抗凋亡蛋白Bcl-2表达明显增加，促凋亡蛋白Bax表达显著减少，对心肌缺血再灌损伤具有保护作用[31]。同时，整体动物实验研究观察到丹参注射液能下调炎症诱导酶环氧化酶-2（COX-2）mRNA，降低导致血管收缩和血小板聚集的形成下游效应物TXB2，保护缺血再灌血管内皮细胞[32]。
丹红注射液和益母草注射液能够减少心律失常的持续时间，同时降低心肌耗氧量，提高对缺血再灌损伤的耐受性，超微结构比未用药模型组有所改善[33]，二者均能降低细胞损伤程度。益母草注射液还能提高心肌损伤时的抗氧化能力，稳定细胞膜，阻止心肌坏死[34]。
生脉注射液与抑制钙离子超载、脂质过氧化和溶酶体酶释放有关，相对模型组明显改善细胞膜和线粒体等亚细胞结构[35]；葛根注射液的心肌保护效应可能是通过开放部分线粒体ATP敏感性钾通道途径产生；而黄芪注射液和红花注射液的抑制或减少自由基损伤，以及增强心肌功能作用，显示出了活血化瘀药的抗缺血心肌保护作用。近期研究发现，线粒体ATP敏感性钾通道的激活可能也是黄芪注射液保护心肌细胞的机制之一，黄芪注射液同样能上调参与凋亡机制中的Bcl-2表达，下调Bax和Caspase-3表达[36]。参附注射液通过调节抗氧自由基酶及钙转运酶等细胞信号传导因子改善血管内皮功能，从线粒体体视学分析结果分析其通过促进Bcl-2表达，抑制Bax表达而稳定线粒体膜通透性，抑制线粒体通透性转换孔（mPTP），达到缺血再灌注损伤的抗凋亡作用[37]。
2.2 汤剂
血府逐瘀汤口服用于家兔及其他心肌梗死动物模型上，梗死范围显著降低，改善心肌舒缩功能，降低心律失常的发生率[38]，其对心肌缺血再灌注的心肌保护机制可能是通过对NO激活增强热休克蛋白（HSP70）表达的预适应实现的，NO是保持正常血管张力的关键血管保护分子，调节白细胞内皮细胞相互作用，抑制血小板聚集，限制平滑肌细胞增生，从而影响心肌细胞功能、嗜中性粒细胞活性和自由基的产生[39]。HSP70可使遭受氧化攻击的蛋白质解聚，重新折叠成具有生物活性的多肽或蛋白质，进而提高心肌细胞的抗氧化能力[40]。温心汤和桃红四物汤同样对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，主要表现在降低心律失常发生率、改善心肌超微结构损伤程度方面[41]。
心肌缺血再灌损伤时心功能会表现为收缩和舒张功能障碍，升解通瘀汤预适应可以稳定缺血期和再灌期冠状动脉的循环压力而保证心肌供血，有效减少心肌梗死面积而起保护作用[42]。桂枝甘草汤全方组及其水提取物组、30%醇组能减轻导致心肌缺血不可逆损伤最终途径的钙超载，生化指标显示其能抵抗过氧化损伤，增强自由基的清除能力[43]。
2.3 其他
参元丹的预适应心肌保护作用机制与HSP70有关，同时也与PKC介导有关[4]。复方丹参滴丸、心痛灵滴丸可模拟并协同IPC，PP作用主要表现为改善心肌梗死面积，减少心肌酶释放[44]。
麦贞花颗粒具有扶正补虚活血功效，给大鼠连续灌药4 d后，其血清培养心肌细胞结果显示，含药组内源性心肌保护物质阴离子交换蛋白mRNA表达增加显著，从而对急性缺血再灌注心肌细胞有明显保护作用[45]。
以丹参、黄芪为主成分的宽心合剂能通过降低氧自由基导致的脂质过氧化，保护心肌线粒体超微结构和功能而发挥PP作用[46]。温心益阳中药悬液能增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达率，减少促凋亡蛋白Bax mRNA表达率而抑制心肌缺血再灌损伤中的细胞凋亡[47]。
3 展望
在近年的文献报道中，研究者大多通过缺血再灌损伤时以中药抗氧自由基、阻滞心肌细胞钙内流等作为切入点，探讨PP的分子作用机制和传导通路，包括开放ATP敏感性钾通道、Cl-通道及其净外排、激活PI3-K/Akt级联反应、抑制糖原合成激酶-3β活性和mPTP等，诱导出IPC心肌保护作用。
目前，PP大多作用于正常动物模型的缺血再灌心肌，对合并特殊疾病动物模型的PP研究较少。随着现代临床应用心血管抗凝药物和急性心肌梗死血管内溶栓治疗、PCI、冠脉搭桥术及心脏移植术的快速发展，PP机制研究的涉及面更为广泛，应结合疾病病理机制，研究中药所含有效成分的靶向作用，使PP更具有临床价值，必将为开发治疗心血管疾病药物提供有用的参考。
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（收稿日期：2012-10-15）
（修回日期：2012-11-18，编辑：梅智胜）