万爽力在心血管疾病中的临床应用进展

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越来越多的临床研究表明，心肌缺血是一种代谢病。曲美他嗪(万爽力)为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，是心血管病治疗的辅助药物。主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸B氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢。尤其是对缺血心肌的作用明显.目前主要用于心绞痛和心功能不全的辅助治疗。大量基础研究证实，万爽力能减少细胞内H+、Na+、Ca2+的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用。本文就万爽力在心血管疾病中的临床应用进展予以综述。

1 药理动力学

万爽力口服后吸收迅速。万爽力20 mg单次口服后，1.8 h达到血浆浓度峰值，血浆浓度峰值为53.61 μg／L，浓度时间曲线下面积可达508.9 μg/(h•L)。万爽力20 mg，口服，2次/d，使用15 d。血浆浓度峰值可达到84.8 μg／L。浓度时间曲线下面积可达831.4 μg/(h•L)。万爽力生物利用度高，可达88.7％。蛋白结合率约为16％，血浆分布容积为318.6 L［1］。万爽力t1/2为6 h，80％药物从肾脏排泄(其中62％为原形)，总清除率为37.45 L／h。

2 药理作用机制

2.1 影响心肌细胞代谢 正常心肌的能量来源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代谢。前者分为无氧酵解和有氧氧化。糖酵解虽然只产生5％~10％的三磷酸腺苷(ATP)，但对离子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代谢产生等量ATP的耗氧量比糖代谢高。因此其产生ATP的效率要比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时，葡萄糖氧化代谢受阻，不但会使耗氧增多，还使糖酵解的产物(如乳酸)积累。而清除这些代谢废物不但消耗大量ATP，还使细胞内pH值下降，酸化加重，影响Ca2+平衡。心肌缺血改变从根本上说是一个代谢紊乱问题，即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率与ATP分解速率失衡，能量供应难以满足心肌组织的代谢需要。当心肌缺血时，冠脉血循环中的脂肪酸升高，心肌的能量代谢以脂肪酸代谢为主，不但使心肌收缩力下降，心肌细胞功能和结构受损。减少脂肪酸的氧化，提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一条有效的治疗途径。万爽力的药理作用机制主要在于影响细胞尤其是心肌细胞的代谢。万爽力通过激活丙酮酸脱氢酶或者抑制内毒碱棕榈酰基转运酶-1达到抑制脂肪酸的氧化磷酸化，使心肌细胞的氧化底物从脂肪酸转变为葡萄糖，促进葡萄糖的利用，提高心肌细胞产生能量的效率并由此减少脂肪酸氧化后带来的副作用［2］。

2.2 提高组织对缺氧的耐受力 心肌细胞膜和肌浆网的完整性对于维持细胞功能有重要意义。缺血及再灌注时都会造成其结构的破坏。Ruiz-meana等［3］发现培养的心肌细胞预先给予曲美他嗪100umol／L,在缺氧状态下心肌细胞的乳酸脱氢酶(LDH)渗出量明显低于对照组。

2.3 对线粒体的作用 在生理状况下曲美他嗪能提高Ca2+通透性，从而提高整个心肌细胞的能量代谢［4］。在缺氧状况下，线粒体内Ca2+超负荷可引起线粒体肿胀、氧化磷酸化障碍。曲美他嗪可与膜上的可通透性蛋白结合并使之失活以抑制Ca2+引起的线粒体肿胀［5］。

2.4 消除氧自由基 Maupoii等［6］发现，在离体大鼠心脏再灌注液中加入曲美他嗪后，再灌注区氧自由基浓度下降20％。Guarniri等［7］通过酶学及化学荧光法，已证明了曲美他嗪能对抗黄嘌呤过氧化酶催化氧自由基的产生。

2.5 抗中性粒细胞和血小板聚集 Willams等［8］发现以兔为缺血再灌注模型，如结扎前给予曲美他嗪2.5 mg／kg，则缺血再灌注后其治疗组在缺血危险区的白细胞数明显低于对照组(P

2.6 调节细胞内的pH值 曲美他嗪能调节心肌细胞内pH值，明显提高细胞内对酸的缓冲能力达55％~65％。减慢氯化铵带来的细胞内酸化［10］。曲美他嗪的这种作用呈剂量依赖性。如果给予曲美他嗪达2~3 h，则经Na+-H+交换被转入胞内的酸将显著降低。

3 万爽力的临床应用

3.1 万爽力治疗稳定性心绞痛 稳定型心绞痛是由于心肌需氧与供氧之间暂时失去平而发生心肌缺血的结果。曲美他嗪最初应用于治疗稳定型心绞痛，在这方面的研究较多。欧洲的多中心临床试验TRIMPOL-l选取700例(男615例、女85例)经冠状动脉造影证实的稳定型心绞痛患者，在继续常规心绞痛治疗下，联合曲曲美他嗪，结果发现曲美他嗪显著延长患者运动时间(P

3.2 万爽力治疗不稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛是急性冠脉综合征的一种，是一种严重的可能危及患者生命的疾病，其发生过程千变万化，从数分钟内症状缓解到胸痛症状反复发作并快速进展为急性心肌梗死。国外研究较少，可能是其机制与稳定型心绞痛不同。国内多项临床观察和研究均证实万爽力治疗不稳定型心绞痛疗效确切，能明显减少心绞痛的发作。沈宗泉［14］在《曲美他嗪在不稳定型心绞痛治疗中的临床应用研究》一文中认为：曲美他嗪是一个降低脂肪酸氧化的新型代谢类药物，它能提高不稳定型心绞痛患者运动耐量和缺血心肌的摄糖能力，增加缺血心肌对葡萄糖的利用，是具有确凿的抗心绞痛作用的代谢类药物。

3.3 万爽力治疗心肌梗死 在急性心肌梗死时，曲美他嗪可以抑制游离脂肪酸代谢，使游离脂肪酸代谢减少，从而使心肌内以葡萄糖代谢为主产生脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A减少，从而刺激丙酮酸脱氢酶，间接使葡萄糖氧化得到加强［15-17］。欧洲的多中心研究EMIP-FR选择19725例急性心肌梗死患者作随机、双盲、安慰剂对照研究，将患者是否给予溶栓治疗分层。结果说明曲美他嗪并不能减少心肌梗死溶栓治疗的死亡率，但对于非溶栓治疗的患者却可能带来益处。Kokov等［18］将75例AMI患者溶栓治疗后一组应用曲美他嗪，另一组对照.治疗6个月后发现曲美他嗪较对照组可以明显抑制左心室重构的发生。

3.4 万爽力在冠状动脉血运重建术中的作用 近年来，曲美他嗪在冠状动脉血运重建术中的心肌保护作用屡见报道。Bonello等［19］在一项单中心、前瞻性、随机研究中将266例行单支血管经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的心绞痛患者分为对照组和治疗组，PCI术前，治疗组口服曲美他嗪60 mg，术前及术后6、12、18、24 h监测肌钙蛋白浓度，结果两组术后肌钙蛋白均有升高，但在术后各个时间点上，治疗组平均肌钙蛋白I浓度均显著低于对照组。在其他一些小样本试验中，预先给予曲美他嗪治疗，不论是在PCI术中还是术后，平均ST段抬高、最大ST段抬高、平均T波振幅、最大T波振幅均显著低于对照组；且心绞痛发作时间、心绞痛缓解时间方面也显著优于对照组［20,21］。KuHday等［22］1对22例行PCI术的患者进行炎症指标监测，发现曲美他嗪能降低PCI术后肿瘤坏死因子α、C反应蛋白及一氧化氮产物的浓度，PCI术前给予曲美他嗪预处理能更有效的改善术后患者症状，可能与曲美他嗪抑制因PCI术诱发的炎性反应、减少再灌注损伤有关。此外，Feola等［23］结合单光子发射计算机体层显像检查对23例行PCI或冠状动脉旁路移植术后患者双盲、交叉研究，服曲美他嗪和安慰剂3 d。结果显示，曲美他嗪组99Tcm摄取率较安慰剂组增加，显示曲美他嗪能通过优化心肌代谢，改善冬眠心肌功能。

3.5 万爽力对主动脉一冠脉搭桥术的相关心肌损害的保护作用 有一项双盲、随机、和安慰剂对照研究试验-30名择期主动脉一冠脉搭桥术患者［24］，通过测量肌钙蛋白T水平评价心肌损害。结果显示，万爽力治疗组TnT水平显著低于安慰剂组(P

3.6 万爽力治疗慢性心力衰竭 慢性心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段。心肌细胞能量代谢异常在慢性心力衰竭发展中的作用，以及通过改善心肌能量代谢异常这一途径治疗慢性心力衰竭的可能性受到人们的关注。万爽力作为一种优化心肌代谢的药物，在不影响心率、血压的情况下，通过优化心肌的能量代谢而改善心事的收缩功能。延缓心室重构、减轻炎症反应。具有广泛的心肌细胞保护作用，可改善心肌缺血再灌注损伤及心功能。El-Kady等［26］及DiNaPoli等［27］的研究均给予了有力的支持。

3.7 万爽力在糖尿病伴缺血性心肌病的临床应用 糖尿病使心肌细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解能力下降，对脂肪酸的过度应用则使缺血性损害进一步加重，因此，运用心肌代谢药物对抗心肌缺血的不良后果被寄于希望。几项在糖尿病伴缺血性心肌病的研究中。经典的治疗心力衰竭的药物效果不理想的前提下，加用了曲美他嗪［28,29］。在糖尿病患者心肌葡萄糖利用降低的情况下，改善葡萄糖代谢作用的曲美他嗪无疑适合患者的治疗。曲美他嗪可以心肌耗能的优先底物从脂肪酸转向葡萄糖代谢，从而提高心肌的机械效率。

以上分别简单阐述了万爽力的药理作用机制和冠心病方面的应用和临床研究情况，万爽力是心血管疾病治疗中颇具应用前景的新型药物。在心血管疾病治疗中的效果已经得到肯定。随着对曲美他嗪的临床研究进展，适应证不断增加，但是由于临床应用时间相对较短，仍有许多问题需要进一步探讨和研究，特别是在不稳定型心绞痛及冠脉血运重建后的心肌保护作用的预后价值仍有待于临床工作者进行大规模的临床试验。但是万爽力对心血管疾病患者的长期预后是否有改善，对心律失常、心肌炎等疾病的疗效尚缺少临床资料，有待更多的进一步研究。

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