长QT间期综合征的发生机制与临床诊断
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［摘 要］ 了解长Q?T间期综合征(LqtS)的发生机制、诊断标准、病因和临床表现，有助于心电图诊断和研究。
Q?T间期是心电图的关键指标。长Q?T间期综合征(LQTS)指心电图上表现Q?T间期延长、ST?T异常、易产生恶性室性心律失常如尖端扭转型室速(Tdp)的一组综合征。临床上常有反复发作晕厥或猝死病史及家族史。LQTS发生机制，是心肌细胞上离子通道异常，引起心肌细胞电活动异常，产生早期后除极和触发活动，诱发Tdp。原因分获得性和先天性。获得性主要与药物如抗心律失常、抗抑郁、酚噻嗪类药物、心肌局部缺血、心动过缓和电解质异常有关；先天性属家族遗传性疾病。先天性和获得性心脏检查没有明显器质性病变。
1 LQTS的诊断标准［1］
目前临床上诊断主要依据1993年国际LQTS协作组的评分标准，包括家族史、不明原因晕厥和心电图的异常,见表1。
表1 LQTS诊断标准 略
2 LQTS病因
2.1 遗传性LQTS 国内遗传性LQTS的基因研究已经起步。认识典型的LQTS1、LQTS2和LQTS3的ST?T波图形，掌握这3种最常见LQTS基因类型的心电图特征，有助于LQTS基因检测工作的开展和临床诊断治疗。根据ECG ST?T波形态初步诊断LQTS基因型，有利于简化LQTS致病基因的筛选步骤，有重要临床意义。LQTS心电图表现型与基因型的相关性：T波宽大是LQTS1的特点，T波双峰或低平是LQTS2的特征，LQTS3很少出现T波双峰，但却常表现出ST段延长和T波狭窄高耸。LQTS1的遗传基因是KCNA5，它影响的离子流是缓慢激活的延迟整流钾电流Iks。Iks外流减少，2位相和3位相延长和变大。在心电图上表现出Q?T间期延长的同时，T波高大而宽长，形成所谓临床上称之为大胖T。LQTS2的遗传基因是HERD基因，它所影响的离子流是快速激活的延迟整流钾电流Ikr。Ikr外流减少，影响动作电位的2位相和3位相早期，因此在心电图上表现为T波上升支或下降支出现切迹，呈双向T波。LQTS3的遗传基因是SCN5A，它所影响的离子流是钠电流INa。INa在0位相后进入恢复期，应该完全关闭，本基因突变后不能完全关闭，形成复极过程的钠内流增加，形成了ST段水平延长的特有的Q?T形态［2］。
2.2 获得性LQTS的常见原因
2.2.1 抗心律失常药物 抗心律失常药物是引起获得性LQTS的最常见原因［3］。
2.2.1.1 钠通道阻滞剂以奎尼丁最突出 1964年，Selzer等曾描述8例患者服用奎尼丁治疗房颤时发生晕厥，命名其为奎尼丁晕厥。奎尼丁治疗后，绝大多数患者Q?T间期延长，约1.5％～8％患者发生Tdp。易发因素多为刚刚恢复窦性心律、血药浓度过高、给药时间间隔过短及低钾血症等。
2.2.1.2 钾通道阻滞剂
2.2.1.2.1 胺碘酮 通过2 800例患者分析，应用胺碘酮后的致心律失常作用总发生率为2％，其中0.7％发生Tdp。
2.2.1.2.2 索他洛尔 已经发表的12个应用索他洛尔治疗室性心律失常的临床对照分析结果表明，1 288例患者中，4.3％(56例)发生致心律失常反应，近半数为Tdp(1.9％，24例)。Hohnloser等报告在持续性室速或室颤史的患者中应用索他洛尔治疗后，Tdp的发生率可高达4.1％。
2.2.1.2.3 新型Ⅲ类药物 依布利特的主要副作用是引起获得性LQTS。Tdp绝大多数发生于用药早期，文献报告应用依布利特后90 min内Tdp发生率平均约4.3％，但多能自行缓解，加强检测则极少引起死亡。多非利特是一种高度选择的Ikr阻滞剂，能使心房和心室复极延长，不应期增加。在房颤患者中应用多非利特后Tdp的发生率为0.7％，致心律失常作用大多发生于服药的前几天。
2.2.2 非抗心律失常药物
2.2.2.1 精神心理作用药物 酚噻嗪和三环类抗抑郁药物均能引起Q?T延长和Tdp。Woosley等发现，丁苯哌定醇阻断Ikr通道，延长动作电位时程，与奎尼丁的作用相仿。Sharma等报告静脉应用氟哌丁苯剂量增加至35 mg／d时，Tdp的发生率明显增高，同时应用利尿剂致低钾血症者更易发生。在已知有器质性心脏病的患者，应用精神心理作用药物时应加强监护，以防因获得性LQTS发生猝死。
2.2.2.2 抗组胺药 阿司咪唑可有获得性LQTS的不良反应。主要发生于肝功能不全、剂量过大、合用大环内酯类抗生素或抗真菌药(如酮康唑)，与葡萄、西柚汁同服，以及在基础Q?T延长的患者。发生机制亦于影响钾通道使动作电位延长有关。50岁以上的用药者发生室性心律失常的机会是年轻人的6倍。
2.2.2.3 大环内酯类抗生素 多种抗感染药物均有引起获得性LQTS的报道，其中相对较多的是大环内酯类抗生素。有报告表明无器质性心脏病患者静脉应用红霉素后可导致Q?T间期明显延长，在先天性LQTS患者应用红霉素后心电图复极改变亦可进一步恶化。动物试验业已证明红霉素可使动作电位时程延长，在M细胞比心内膜和心外膜细胞更明显。
2.2.3 脑血管病 各种脑血管异常，包括蛛网膜下腔出血、脑卒中、脑炎以及颅内损伤等均可引起获得性LQTS，但Q?T间期的延长多为一过性，在数天或数周内趋于恢复正常。在一组蛛网膜下腔出血的患者中，3.8％发生了Tdp，应当引起临床医生的高度重视。
3 LQTS的临床特点
晕厥和猝死是LQTS最常见的症状，常在体力活动和情绪紧张时出现，但也可发生于睡眠和从睡眠中唤醒时，其触发因素因基因突变类型不同而有所不同。Schwartz等研究发现，不同基因型在不同情况下发病：62％LQTS1患者的心脏事件发生在运动时，极少数(3％)在睡眠或休息时发病；与此相反，39％LQTS3患者的心脏事件发生在睡眠或休息时，只有13％发生在运动时，而LQTS2患者介于中间，13％的心脏事件发生在运动时，43％在情绪激动或听到铃声时发作。LQTS的症状多首发于青年，平均年龄8岁，但也可早至刚出生的婴儿、晚至中年人才发病的，男性发病年龄较女性早，女性发病率高于男性。大约有1/3的患者可完全无症状；有些患者在儿童时期出现过一两次晕厥，此后再未出现；有些患者1年之内出现多次晕厥；无晕厥和猝死的家族史并不意味着不发病。
4 LQTS的心电图特点
Q?T间期延长明显超过正常，运动可使Q?T间期进一步延长，每次记录心电图测量的Q?T间期常不相同。T波常宽大并伴有切迹，也可表现为高尖、双向或宽大倒置的T波，其形态常发生改变。多有异常U波发生，出现T?U融合，使Q?T间期延长更为明显。室性心律失常，发生晕厥多为室性心动过速，心室颤动或心室停搏所致。情绪激动、劳累易诱发［4］。
5 LQTS的治疗［5］
5.1 药物治疗先天性LQTS的药物治疗 β受体阻滞剂+补钾、补镁，积极预防治疗诱发因素。根据262例177个基因突变点研究资料，其治疗的重点是LQTS1和LQTS2，二者离子流分别为Iks和Ikr，其共同临床机制是钾外流减少，导致细胞动作电位延长，产生EAD和折返运动。强调的是心率没有明显减慢／或无明显房室传导阻滞，患者可以耐受时，心得安的常用剂量30 mg/d～60 mg/d，应逐渐加大剂量，以完全控制症状为目标。应用β受体阻滞剂的患者3年死亡率为9％，而非β受体阻滞剂治疗的1年死亡率为20％；LQTS3应用钠通道阻滞剂慢心律(Mexiletine)治疗有效。获得性LQTS应用硫酸镁、异丙基肾上腺素、利多卡因、阿托品、胺碘酮等。
5.2 非药物治疗 欧洲心脏病协会推荐的LQT综合征的心脏性猝死的预防治疗指南是植入性心脏复律除颤器。左侧心脏交感神经阻断术和永久性双腔起博器列为二类适应证。
参考文献：
［1］ 吴杰.长Q?T综合征心电图和临床诊断［J］．临床心电学杂志，2004，13(2)：85?86.
［2］ 马奕.心电图在遗传性长Q?T综合征分型中的应用价值［J］．临床心电学杂志，2004，13(2)：83?84.
［3］ 张海澄．继发性长Q?T综合征的常见原因［J］．临床心电学杂志，2004，13(2)：87?88.
［4］ 陈清启，杨庭树．心电图学［M］．山东：山东科学技术出版社，2002：366?367.
［5］ 崔长琮.正确认识及处理遗传性和获得性长Q?T综合征［J］．2004，13(2)：81?82.