APJ/Apelin系统心血管保护作用的研究进展
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[摘要] 血管紧张素1型受体相关蛋白是新近发现的一种血管内皮源性肽，Apelin是它的内源性配体。apj/apelin系统广泛分布于机体的心血管系统及神经内分泌等组织器官，参与高血压、冠心病、心力衰竭及心房纤颤等多种心血管疾病的病理生理过程。本文就APJ/Apelin对心血管系统做一综述。
[关键词] Apelin/APJ系统；心血管保护作用；心血管疾病
[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）10（c）-0035-04
血管紧张素1型受体相关蛋白（APJ，又命名为AGTRL1）是加拿大学者O′Dowd等[1]1993年发现的G蛋白耦联大家族中的一种跨膜蛋白。1998年日本学者Tatemoto等[2]从牛胃分泌物中提取并纯化APJ的天然配体，命名为Apelin。Apelin是一种生物活性多肽，也是一种脂肪源性激素和神经介质，在免疫炎症、心血管调节、能量代谢、神经功能和水电解质代谢等方面都起着重要作用。近来发现，APJ/Apelin系统可参与调控高血压、心力衰竭及2型糖尿病等心血管疾病的病理生理过程[3]。APJ/Apelin作为疾病调控靶点逐渐成为医学界共识。
1 APJ/Apelin系统
1.1 APJ/Apelin系统分子结构及生物学特性
人类的Apelin基因位于X染色体的q25-26.1段，相对分子量为12 876[4]。现已纯化的Apelin包括Apelin-10、Apelin-12、Apelin-13、Apelin-36等多种具有不同生物学效应的肽段。其中Apelin-13和Apelin-36是内源性Apelin的主要形式。
APJ基因位于染色体11q12.1段，属Gi蛋白耦联受体。APJ的N末端氨基酸残基与Apelin相连发挥生理效应。Kleinz等[5]发现，Apelin在血管内皮细胞有丰富表达，属于血管源性的活性肽。另外Apelin及APJ在大鼠的中枢神经系统及心脏、脾脏、肺和哺育期的大鼠乳腺也呈高度表达[2]。
1.2 Apelin与AngⅡ-AT1系统的关系
放射自显影的方法显示人和大鼠心肌的APJ受体表达与AT1受体相当，且APJ受体结构与AT1受体有35%的同源性[6]。Apelin 13/36可在血管紧张素转化酶（ACE2）的作用下降解成无活性的产物，提示Apelin与AngⅡ同为ACE2的作用底物。因此认为Apelin在代谢和功能上与肾素-血管紧张素系统有着密切的关系，是该系统的又一新成员。
功能研究结果表明，APJ/Apelin系统与和AngⅡ-AT1受体生理效应相反。Hashimoto等[7]证实Apelin与APJ受体结合可舒张血管，其机制是减少磷酸肌醇水解，降低细胞内Ca2+浓度，从而抑制肌球蛋白轻链磷酸化。Apelin还可通过磷脂酰肌醇三羟基激酶的磷酸化引起内皮型一氧化氮合酶（eNos）活化，介导血管舒张反应，且eNOS对绝大多数Apelin血管活性作用不可或缺。APJ基因缺陷小鼠对AngⅡ的缩血管反应增加，基础血压显著高于AT1基因缺陷小鼠，提示APJ/Apelin系统具有降低血压的作用[8]。在Dahl盐敏感鼠心力衰竭模型中，Apelin和APJ的表达水平明显下降，AT1受体拮抗药（ARB）可恢复Apelin和APJ的表达水平并有效改善心脏功能，而β受体阻滞剂不影响心脏APJ/Apelin的表达[9]。该研究表明心衰时Apelin和APJ表达下调与血管紧张素系统直接相关。Ashley等[10]研究证实外源给予Apelin-13可增强心肌收缩力，且不引起心肌肥厚，该结果区别于AngⅡ的促心肌细胞肥大增殖作用。
APJ/Apelin与AngⅡ-AT1在基因序列、受体、酶以及mRNA表达分布等方面有诸多相似之处，且APJ/Apelin系统的生理效应与AngⅡ相拮抗，因此二者共同参与血压稳定、血流动力学稳态、调节水盐代谢平衡等生理活动。
2 Apelin对心血管系统的调控作用
2.1 正性肌力作用
研究表明Apelin对正常和心肌梗死诱发心力衰竭的大鼠均有正性肌力作用。Ashley等[10]发现长期静脉滴注Apelin，其扩血管作用可减轻心脏前、后负荷并且通过增加单位容积的心肌收缩压而增加心肌收缩储备，不引起心肌肥厚，且不同于现有的正性肌力药物在强心同时易导致心肌不同程度损伤[11]。Apelin对心脏的正性肌力作用机制包括：①依赖于PLC-PKC途径[12]活化肌膜钠氢交换（NHE）和钠钙交换体（NCX），增加心肌线粒体数目以及功能，从而增强心肌收缩力[13]。②诱导激活RAS2细胞外信号调节激酶（ERK）信号途径[14]。③NO-cGMP途径来增强心肌收缩效应。与此同时，Farkasfalvi等[15]研究表明Apelin增强心肌细胞NCX活性，调节心肌细胞动作电位。④增加肌原纤维对Ca2+的敏感性。
2.2 扩张血管及降压作用
大鼠麻醉后静脉推注Apelin后，大鼠平均动脉压下降；应用eNOS（L-NAME）抑制剂后，Apelin的降压作用消失[16]。Apelin对人去内皮体外隐静脉表现出强力的血管收缩效应，作用类似于血管紧张素Ⅱ。由此推断，Apelin扩张血管作用是内皮依赖性的，它对血管平滑肌的直接效应可能是收缩作用[17]。Apelin-13是已纯化的肽链中降压效果较好。Apelin-13通过Apelin/APJ - ERK1/2-cyclin D1信号通路促进血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖[18]。Apelin-13呈时间和剂量依赖性地促进血管内皮细胞黏附分子（VCAM-1）表达，并激活PI3K及ERK1/2的磷酸化途径[19-20]；Apelin-13可促进caveolin-1与PI3K及ERK1/2解离，提示细胞膜特殊凹陷结构caveolae参与Apelin-13促血管平滑肌细胞增殖作用[21]。
2.3 抗心律失常
Ellinor等[22]发现心房颤动患者血浆Apelin表达显著下降，提示Apelin可能参与此类心律失常的发生。Chamberland等[23]证实Apelin可改变成年狗心脏的传导性和兴奋性，提示其对依赖于钠通道的心律失常如Brugada综合征，可能具有治疗作用。
2.4 缺血再灌注损伤
研究报道Apelin是一种新的潜在的重要心血管保护剂，在心肌缺血后迅速上调[24]。心肌缺血早期外源注射Apelin可降低心肌梗死面积[25]；再灌注30 min后Apelin的mRNA水平恢复至正常，其机制与Akt以及p44/42促分裂原活化蛋白激酶的磷酸化有关[26]。Apelin还可增强缺氧再灌注的超氧化物歧化酶以及细胞外信号调节的激酶1/2的磷酸化的活性[27]。研究还提示Apelin13、Apelin36延迟线粒体渗透性孔隙开放时间，对心脏有直接保护性作用[28]。Apelin /APJ系统会成为一种重要的治疗靶目标。
2.5 抗心肌纤维化
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心肌纤维化过程中发挥重要作用。AngⅡ能上调纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）启动子表达，PAI-1能促使成纤维细胞活化、增殖和表型转变为肌成纤维细胞从而促进纤维化进程。Khandaker等[29]使用荧光素酶体外跟踪人体PAI-1启动子发现Apelin能抑制AngⅡ对PAI-1的基因表达的调控作用，从而抑制纤维化。Apelin能够抑制MMPS水解胶原蛋白质的作用，并通过纤溶酶中断外间质空隙抑制AngⅡ对磷酸化激酶通路的激活，并证实该调节作用为NO介导。Dmitri等[30]发现Apelin通过减少鞘氨醇激酶1（Sphk1）途径从而抑制TGF-β引起的纤维化。Apelin对抗心肌纤维化的同时可预防心肌重构和心室功能不全，这些发现对设计抗心肌纤维化药物有重要意义，对临床治疗心力衰竭提供理论依据。
2.6 抗心肌肥厚
研究表明Apelin对心肌肥厚具有双向作用[31]。APJ作为Apelin的内源性受体，在心肌肥厚代偿期ACE2表达减少、Apelin降解减少而含量增加，APJ表达增加，发挥正性肌力作用，维持循环血供；持久代偿的结果导致caveolin-1表达下调，对G蛋白的负性调控降低，从而激活Akt及ERK通路，导致细胞增殖和心肌肥厚。APJ也是机械性伸展受体，与之结合会促进心肌细胞面积增加，并诱导心肌肥厚标志蛋白分子表达增加。由此得出，APJ在心肌肥厚中不仅仅Apelin相互作用来预防心肌肥厚，也同时可以通过选择性地抑制机械拉伸或阻断其交互分子机制信号来预防心肌肥厚。
3 Apelin与心血管疾病关系
3.1 Apelin与高血压
最近研究发现Apelin对选取的50例慢性血液透析有治疗作用。精氨酸加压素/Apelin能够平衡由血液透析引起的原生质的摩尔渗透压浓度变化，且精氨酸加压素/Apelin比值与血压有关，在低血压患者中其比值与正常组比较有所降低[32]。
3.2 Apelin与冠心病
Hyung等[33]利用高胆固醇饮食喂养脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠建立动脉粥样硬化模型，外源给予Apelin可显著减少动脉粥样硬化面积。Zhao等[34]研究发现相比健康人，心绞痛患者血浆Apelin明显下降。Kuklinska等[35]发现急性ST段抬高型心肌梗死患者血浆Apelin-13浓度在心梗第5天远比第1天高。希腊流行病学调查急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠心病患者与年龄、性别匹配的对照组相比，血浆Apelin与ghrelin浓度呈显著下降，提示Apelin可参与动脉粥样硬化斑块的形成过程[36]。Simpkin等[37]用啮齿动物复制缺血/再灌注损伤模型后，体外给与Apelin-13和Apelin-36均可降低梗死面积。药物洗脱支架植入24 h后，血浆Apelin较支架植入前也是增加的[38]。由此推测Apelin将成为临床上治疗冠心病的一个新的治疗靶点。
3.3 Apelin与慢性心力衰竭
相比正常人，慢性心力衰竭患者Apelin水平均显著降低[39]，但Apelin的降低不象BNP、TNF和IL-6可以反映CHF的严重程度，其与心衰左心室功能降低的适应性改变有关，提示Apelin水平的高低不能用于评估慢性心衰患者的左心室功能[40]。在慢性心力衰竭终末阶段，Apelin水平增高可作为左心室功能恢复的标志。经起搏器和逆转心室重构的药物治疗后患者组织Apelin水平增高且APJ的基因表达上调[41]。Apelin及其受体的表达是否为心脏功能适应性改变的结果，有待更多的临床实验加以证实。
3.4 Apelin与房颤
Rastaldo等[25]研究发现房颤患者血浆Apelin-12显著低于正常对照组。房颤患者经治疗恢复窦性节律后，血浆Apelin水平增高[42]。Falcone等[43]研究发现血浆Apelin水平低于均值的患者房颤复发危险率是高Apelin水平房颤患者的3.1倍。Apelin可成为继BNP后评价房颤复发可能及预后的又一指标。
综上所述，Apelin不仅与高血压、冠心病、心力衰竭、房颤等疾病密切相关，而且外源给予Apelin能够有效地降低血压、减少心肌缺血面积并有效改善心脏功能。Apelin很可能成为未来重要的心血管疾病治疗靶点。
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（收稿日期：2013-08-19 本文编辑：卫 轲）