分析氨苄西林钠溶析结晶工艺技术

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[摘 要]目的：解决当前氨苄西林钠生产结晶过程中出现的颗粒聚集，颗粒大小不均的问题。方法：对氨苄西林钠晶体的具体加入量和结晶时需要的温度和溶析剂流的加速度等进行详细的分析。结果：晶种加入量是产品加入量的0.1%，结晶的温度为288K，变速流加溶析剂选择十二烷基磺酸钠，同时还能够充分的发挥出其自身功能作用的条件下是可以制取质量较好的氨苄西林钠晶体的。结论氨卡西林钠溶析结晶生产中可以使用反应结晶法，它能够体现出非常好的效果，能够提高药物有效成分的含量，结晶的均匀度也非常好。

[关键词]氨苄西林钠；溶析结晶；力度分布；聚结

中图分类号：P785.36 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0392-01

氨苄西林钠是应用于临床的第一个广谱半合成青霉素药物，所以这种药物的药用价值也是十分明显的，在氨苄西林钠的生产当中，溶析结晶的质量将直接影响到氨苄西林钠成品的质量和疗效，所以对氨苄西林钠溶析结晶的工艺进行详细的研究也有着十分重要的现实意义。

1、实验部分

1.1 实验材料

试剂：氨苄西林三水酸、异辛酸钠；二异丙胺、无水硫酸镁、二氯甲烷、甲醇均为分析纯。

1.2 实验过程与实验装置

1.2.1氨苄西林钠溶析结晶工艺实验过程

本文提出的溶析结晶工艺是在25℃下将反应结晶得到的氨苄西林钠粗品溶解在溶剂中，然后流加二氯甲烷析出晶体产品，溶析剂滴加完毕后，养晶1h，抽滤并使用二氯甲烷洗涤晶体，在真空干燥箱中干燥2h，实验考察了晶种加入量、结晶温度、流加速率、表面活性剂等因素对产品聚结及粒度分布的影响，并经验优化了氨苄西林钠溶析结晶的最佳工艺条件。

1.2.3实验装置

实验装置中，结晶器为不含导流筒的圆柱形结晶器，容积为300mL，高径比为1.1：1，搅拌桨为锚式搅拌桨。

1.3 分析方法

使用MalvernS型粒度分布仪对产品的粒度分布进行分析，以及使用Olympus偏光显微镜对产品的形态进行分析，并通过计算比较产品的变异系数（C.V.值）。C.V.值为一个统计量，它与Gaussian分布的标准偏差σ相关系，其计算公式为C.V.=[100（PD84%-PD16%）]/[2PD50%]，式中PD84%表示筛下累积重量为84%的筛孔尺寸。对一个晶体样品，其粒度分布的C.V.值越大，表明其粒度分布范围越广，即其晶体的粒度越参差不齐。反之其C.V.值越小，其粒度分布范围越窄，即其晶体的粒度较均匀一致。

2、结果与讨论

实验考察了晶种加入量、结晶温度、流加速率、表面活性剂等因素对氨苄西林钠溶析结晶产品粒度分布及聚结的影响，并经验优化了结晶的最佳工艺条件。

2.1 晶种加入量的影响

实验考察了不加晶种和加入产品初始加入量的0.1%和0.5%的晶种对产品粒度分布的影响，实验结果显示，0.1%晶种加入量结果最好。加入晶种，可以避免溶析结晶时过饱和度过高而导致的初级成核，不至于产生大量细晶，产品主粒度增加，晶体粒度分布变窄；但晶种加入量过多，使体系的生长点Fig.6EffectsofdilutionaddingrateonproductCSD（晶核）过多，从而使晶体主粒度变小。

2.2 结晶温度的影响

实验考察了在278K、288K、298K条件下结晶温度对产品粒度的影响。实验表明288K结晶得到的产品粒度分布最好。由结晶动力学的分析可知，随温度的升高，溶质的扩散系数以及溶质分子所具有的能量均会有所提高，从而导致晶体成核与生长速率都增加，均衡的结果是较低的成核速率和较高的成长速率得到的产品主粒度较大，且反应温度高时氨苄西林钠不稳定，易降解。

2.3 溶析剂流加速率的影响

实验考察了不同溶析剂流加速率对产品粒度以及粒度分布的影响，分别采用恒速流加和变速流加溶析剂进行结晶，实验表明采用变速流加得到的产品较好。结晶初期体系的过饱和度一般较高，溶析剂流加速率宜控制在较低水平；随着结晶液中晶体逐步长大，二次成核增多，体系的过饱和度消耗也逐步增加，流加速率宜逐渐增大；到结晶末期，溶液中待结晶析出的溶质越来越少，体系的过饱和度也越来越低，应该加大溶析剂流加速率。采用变速流加溶析剂有助于保持结晶过程过饱和度的稳定。

2.4 表面活性剂的影响

在溶液中加入表面活性剂，可以在粒子的形成过程中控制粒子的团聚或聚结行为。实验分别考察了加入司盘-20（Span20）、吐温-80（Tween80）、十二烷基苯磺酸钠（SDBS）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）及不加入表面活性剂对产品粒度的影响。由分析可知非离子表面活性剂Span20、Tween80均不能有效改善最终产品的主粒度，尽管产+品的粒度分布较不加添加剂的产品的要集中些；而加入SDBS和CTAB后可明显使结晶产品的主粒度增大，而且粒度分布较集中。

3、氨苄西林钠溶析结晶工艺优化

基于晶种加入量、结晶温度、溶析剂流加速率、表面活性剂对氨苄西林钠溶析结晶影响的实验结果，通过加入0.1%晶种、采用变速流加方式、加入十二烷基磺酸钠作为降低产品聚结的活性剂、结晶温度控制在288K的优化工艺参数，与通过单一反应结晶得到的产品比较，产品主粒度大，粒度分布均匀，没有聚结现象。

4、讨论

当前生产氨苄西林钠的方法主要有三种，一种是喷雾干燥法，一种是冷冻干燥法，一种是溶媒结晶法，因为氨苄西林钠本身对酸性和碱性物质的抵抗力相对较弱，所以三种方法在使用的过程中对氨苄西林钠的损害程度也有着非常明显的差异，喷干法和冷冻法在生产的过程中需要使用碱性比较强的氢氧化钠所以在生产的过程中，所得到的产品质量完全无法和溶媒结晶的方法相比。溶媒结晶的方法就是指使用有机碱性物质将其溶解在溶液当中，然后再加入适量的含有钠离子的有机盐物质，这样就形成了氨苄西林钠结晶物，在生产中，采用溶媒结晶的方式具有非常大的优势，这种优势主要体现在成品中杂质的含量很少，同时药品有效成分的含量也非常高，使用者在服用的过程中不易产生过敏反应，同时生产出来的晶体也不容易受到其他因素的影响而发生化学反应，而如果使用喷雾干燥法和冷冻干燥法就很容易出现晶体稳定性差的问题，在经过了大量的分析和研究发现，如果和胶塞发生了直接的接触，就很有可能产生化学反应，从而也就产生了一定数量的不溶性物质，氨苄西林钠和不同材质的胶塞发生反应的现象和强度也有着非常大的差异，在实验当中采用溶媒结晶法、喷干法和冻干法，在三种生产工艺当中，二氯甲烷的含量是完全相同的，因此澄清度上的变化并不是又二氯甲烷引起的，很多药品生产厂家使用正丁醇，但是它也不会引起澄清度的变化。

在氨苄西林钠结晶生产的过程中，很多因素都会影响到其生产的质量，所以很多研究人员也对晶种的加入量、结晶的温度以及溶析剂流的加速度和生产中所使用的活性剂对生产质量的影响进行了非常详细的研究，在此基础上得到了最佳的生产条件，在最佳生产条件下找到了比较合适的生产工艺，所以得到的晶体在粒径的分布和主粒的大小上都呈现出了令人满意的效果，当前，还有很多人员在研究耦合反应和溶析生产过程，通过不断的优化和改进解决晶体在存放过程中和胶塞发生接触而出现的稳定度差的问题。

溶媒结晶法制备氨苄西林钠也出现了很多新的工艺，其中二氯甲烷工艺以及ATN工艺都有了很大的转变。原来的二氯甲烷工艺主要采用的是硫酸镁脱水方式，新的工艺是在原来的工艺基础上进行优化，在溶剂上也进行了一定的调整，选择了二氯甲烷和异丙醇，但是在质量上和当前的生产工艺并没有非常大的转变。而ATN工艺产品结晶要比无水溶媒结晶的体系更好，所以在生产的过程中要对溶剂进行仔细的选择，ATN溶剂在表现上优势也更加的明显，能够保证产品的纯度，同时还能减少杂质的数量，生产出的晶体形状和大小也更加的均匀，因此这种方法也有着比较好的发展前景。

参考文献

[1] 张国华，吕智杰.改善氨苄西林钠生产工艺提高产品质量[J].黑龙江医药.2003（04）.

[2] 李秋元，陈建军，王艳，肖志刚，郭洪茹，顾桂秋.结晶法氨苄西林钠工艺研究[J].中国抗生素杂志.2005（01）.