复方丹参滴丸干预氯吡格雷抵抗的临床研究
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血小板在动脉血栓性疾病的发生起重要作用，氯吡格雷抗血小板是冠状动脉疾病的重要治疗方法，尤其是急性冠脉综合征及支架植入术后。氯吡格雷是一种抑制血小板聚集的噻吩吡啶类衍生物，通过直接抑制ADP与其受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而起作用，进而抑制血小板的聚集。
1998年氯吡格雷在欧美等国家上市并被美国FDA批准应用于缺血性血管疾病的防治，让很多患者获益。然而，并非所有患者氯吡格雷的抗血小板作用都是一样的。氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，即使采取标准治疗后，仍然有相当一部分患者发生血栓性事件。临床上有部分患者可能对氯吡格雷治疗无反应，即存在氯吡格雷抵抗现象。日前，普遍认为对氯吡格雷无反应的发生率在4%-30%。
在这些患者中，复发血栓性事件的危险明显增加，因此氯吡格雷抵抗现象日益受到关注。氯吡格雷抵抗暂无特殊的处理方法，张仁岗等主张用活血化瘀通络中药解决阿司匹林抵抗的问题。柴志强等认为复方丹参滴丸可以增强患者对阿司匹林的敏感性，两药有协同抗血小板作用。是否复方丹参滴丸同样能减轻氯吡格雷抵抗，增强氯吡格雷的敏感性，我们做了以下前瞻性探讨。
资料与方法
一般资料我院2008年5月-2009年11月住院患者232例，入选患者于服氯吡格雷（75mg）前及服药后24小时分别测定ADP浓度20mmol/L诱导的血小板聚集率，根据用药前、后测得的血小板聚集率计算血小板聚集抑制率AA，按A≤10%（包括负值）为氯吡格雷抵抗，从中筛选出氯吡格雷抵抗患者共58例，平均年龄（65.30±12.40）岁。
具有下列任一情况者被排除：①年龄85岁；②各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者；③目前有明确活动性消化性溃疡者；④血小板计数>450×109/L或
将58例氯吡格雷抵抗患者随机分为两组，氯吡格雷+复方丹参滴丸组与氯吡格雷组，每组29例。氯吡格雷+复方丹参滴丸组男11例，女18例，平均年龄（66.40±13.70）岁；氯毗格雷组男13例，女16例；平均年龄（66.40±14.20）岁，两组患者一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
定义氯吡格雷抵抗是指服用氯吡格雷后的ADP诱导的最大血小板聚集率比服药前下降≤10%，即血小板聚集抑制率A=治疗前血小板聚集率（Apre）-治疗后血小板聚集率（Apost），A≤10%时认为存在氯吡格雷抵抗；A为负值即A
干预方法 氯毗格雷+复方丹参滴丸组使用氯吡格雷75mg，1次/日+复方丹参滴丸10丸，3次/日；氯吡格雷组单服用氯吡格雷75mg，1次/日。两组患者均干预2周后抽血复查血小板聚集率，58例患者无一例退出本研究。
仪器及检测方法入选患者于服氯吡格雷前及服药后24小时分别测定ADP浓度20μmol/L诱导的血小板聚集率[采用CHRONO-LOG型双道血小板聚集仪和BFX4-320型低速自动平衡离心机比浊法测定。根据用药前、后测得的血小板聚集率计算血小板聚集抑制率A，并于干预后2周抽血复查血小板聚集率。
统计学方法计量资料结果用（x±s）表示。用SPSS 13.0统计软件分析数据，两组组间计量资料比较用t检验，率的比较用X2检验。P
结果
干预前ADP诱导的血小板聚集率两组差异均无统计学意义（P>0.05）。ADP诱导的血小板聚集率在氯吡格雷+复方丹参滴丸组干预后与干预前比较差异有统计学意义（P0.05），见表1。
讨论
氯吡格雷是一种噻吩吡啶类抗血小板药物，通过直接抑制ADP与血小板表面的受体结合，以及ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而起到抑制血小板聚集的作用，已经广泛应用于ACS及冠状动脉介入治疗术后的抗血栓治疗。但近年来的研究发现，有些患者存在氯吡格雷抵抗现象，使部分患者抗血小板治疗效果差，并且导致严重临床后果。因此，识别和预防氯吡格雷抵抗具有重要的临床意义。
目前，普遍认为氯吡格雷抵抗的发生率为4%-30%。本研究显示服药24小时氯吡格雷抵抗的发生率为25%，与国外文献报道基本一致。但目前氯吡格雷抵抗的机制尚未完全清楚。目前认为，其机制分为内部性和外部性两大类。外部机制包括氯吡格雷生物利用度的降低，患者的顺从性差，用药量不足或给药方法错误，胃肠道吸收障碍及经CYP3A4、CYP2C19酶代谢的药物之间存在相互作用。Lau等证实40mg/日的阿托伐他汀与氯吡格雷联用，可减弱后者抗血小板聚集的作用，而这种效应在支架置入后的68天最为明显。
内部机制包括CYP3A4及P2Y12受体的基因多态性、细胞内信号传导通路差异、患者所处疾病状态（心绞痛分级）、血小板活动度的基线值、胰岛素抵抗及其他血小板激活途径的功能上调等。Lev等、Matetzky等研究发现PCI术后患者分别有24%、25%发生氯吡格雷抵抗。因此氯吡格雷抵抗可能成为心血管事件复发危险增加的一个标志物。
目前对于氯吡格雷抵抗尚无明确有效的应对方法，主要措施有：①增加氯吡格雷的负荷量及维持量，Muller等研究认为，氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集呈剂量依赖性，认为600 mg的负荷量及其后75mg/日的维持量，明显提高氯吡格雷的抑制效应。Beckerath等通过对60例PCI患者的研究，发现给予600mg的负荷量，其后给予150 mg/日、75mg/日两种维持量，结果150mg/日的维持量更有效抑制血小板的聚集。但增加氯吡格雷剂量的同时，亦增加出血的风险及其他不良反应；②改用或加用其他抗血小板药物，如新型的P2Y12受体拮抗剂Cangrelor，Prasugrel等，但此类药物目前处在大规模的临床试验阶段；③服药期间尽量避免服用经CYP3A4代谢的药物；④建立有效的抗血小板药物效应的检测方法，根据检测结果及时调整药物剂量，做到用药个体化。
祖国中医学认为，血瘀证广泛存在于心脑动脉血栓性疾病的发病过程中，是最常见的致病因素。而严威等研究认为血瘀证可能为氯吡格雷抵抗的中医发病机制。复方丹参滴丸由丹参三七和冰片制成，主要有效成份有丹参素、丹酚酸B、隐丹参酮、丹参酮、人参皂苷等，复方丹参滴丸不仅可以有效抵抗血小板凝集，还具有逆转心室肥厚、降低血脂、扩充血管、改善血液流变学状态、清除自由基、抑制脂质过氧化、保护血管内皮细胞及平滑肌细胞的作用。
本研究结果表明，复方丹参滴丸+氯吡格雷组血小板聚集率显著下降，说明复方丹参滴丸可以增加氯吡格雷抵抗患者对氯吡格雷的敏感性。复方丹参滴丸可通过多部位、多层面和多靶点抑制血小板活化及聚集功能，与氯吡格雷发挥协同抗血小板作用。因此复方丹参滴丸可能作为氯吡格雷抵抗的干预药物，改善患者的临床预后。
氯吡格雷抵抗现象在临床上普遍存在，这部分患者临床终点事件发生率高，因此必须重视氯吡格雷抵抗现象。只要发现此类患者就应该采取积极有效的措施来减少恶性事件的发生。但是氯吡格雷抵抗的机制、检测方法、诊断标准及治疗还没有统一的标准，有待进一步研究。