隐匿性乳腺癌的诊治进展
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[摘要] 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。隐匿性乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是一种特殊类型的乳腺恶性肿瘤，具有特殊的生物学及临床特征。它的乳腺原发病灶隐匿，多以腋窝淋巴结转移性癌为首发症状，病理学检查提示乳腺来源，全身检查排除其他部位肿瘤转移。随着科研的进步和发展，对隐匿性乳腺癌的认识也越来越全面，但其诊断及治疗仍存在争议。现结合相关文献及研究，对隐匿性乳腺癌的发病机制、诊断及治疗做一个简单的综述。
[关键词] 隐匿性乳腺癌；发病机制；诊断；治疗
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）02（b）-0196-03
[Abstract] The breast cancer is one of the most common malignant tumors in female， and the OBC is a typical type of breast malignant tumors with special biology and clinical features， and its breast primary lesions are insidious， mostly taking the axillary lymph node metastatic carcinoma as the primary symptoms， and the pathological examination reminds the origin of breast， and with the progress and development of scientific research， the awareness of occult breast cancer is more and more sound， but the diagnosis and treatment is still being debated， now the paper makes a brief review of nosogenesis and diagnosis and treatment of occult breast cancer.
[Key words] Occult breast cancer； Nosogenesis； Diagnosis； Treatment
20世o初Halsted[1]首次报道了3例腋窝淋巴结肿大、乳腺未找到病灶但随访出现同侧乳腺癌的患者，命名为隐匿性乳腺癌，随后陆续有学者发现并进行报道。其发病率较低，国内报道约 0.3%～0.5%[2]，总体发病率小于同期乳腺癌的1%。发病年龄同非隐匿性乳腺癌相似。女性多发，男性病例极少见。因腋窝淋巴结肿大可能是其唯一症状，因此常被忽视，造成漏诊、误诊。因此对不明原因腋窝淋巴结进行性增大的患者，淋巴结切除活检或空芯针穿刺活检是必要的。
1 发病机制
最初Rosen[3]解释这种在腋窝淋巴结发现转移病灶而在乳腺中未发现病灶或仅发现原位癌的现象主要有以下几点原因：①即使病理切片非常仔细，仍无法避免可能错过小灶的浸润性癌；②可能来源于对侧乳腺；③来源于异位乳腺组织的癌于腋窝淋巴结中被检出等。Owen等[4]研究认为其病灶之所以隐匿主要因为：①机体特异性生物免疫防御机制抑制病灶生长；②乳腺原发病灶较深或者受乳腺组织增厚的影响难以检出；③癌组织呈弥散粉刺样。佟易凡等[5]认为隐匿性乳腺癌的发生与机体的生物学特性以及特异的生物免疫防御机制密切相关。原发病灶侵袭力很强，其中少数的癌细胞在肿瘤形成的初期已经沿淋巴管蔓延发生淋巴结转移，进而激活机体的免疫系统，导致机体抑制转移灶生长，同时也抑制了乳腺原发癌灶的生长。隐匿性乳腺癌的发生可能是上述多种因素综合作用，原发灶的分子分型和其转移淋巴结之间是否存在不一致，转移的肿瘤细胞是否存在逃脱免疫抑制的基因变异或者表型，以及免疫防御机制对二者的抑制程度是否相同，有待临床进一步研究。
2 诊断
目前隐匿性乳腺癌的影像学检查主要包括：乳腺B超、双乳钼靶及乳腺MRI等。有研究报道乳腺钼靶对OBC的检出率可达50%～70%，但钼靶检查受乳腺致密性影响较大，对于微小癌灶的检出仍存在一定的局限性，且主要表现为孤立模糊小结节影、微小钙化、腺体结构紊乱等，很少出现非隐匿性乳腺癌的典型征象，容易导致漏诊。
乳腺MRI平扫+增强检查对软组织的分辨率高，在寻找乳原发灶方面具有重要作用，还可以确定是否有胸壁受累及其他远处转移。有研究认为在拥有致密的高风险女性患者筛查中，DWI可显示仅使用X线摄影检测的患者未能检测出的病灶，且假阳性率降低，表明 DWI具有作为快速补充筛选工具的潜力[6]，可更多的应用于检测原发病灶。在MRI引导下对乳腺可疑病灶穿刺定位及活检，尤其是那些只在MRI检查中显示的可疑病灶，能明显提高乳腺原发灶的检出率。
PET-CT在诊断乳腺癌方面也具有较高敏感性，同时可进一步确定腋窝淋巴结的转移灶是否来源于乳腺。腋窝淋巴结转移癌有可能来自于机体其他部位的恶性肿瘤，包括： 恶性黑色素瘤、 甲状腺癌等等，因此应进行全身系统检查。乳腺专用PET在检测乳腺癌小病灶和多中心病灶具有灵敏度高、分辨率强、辐射性低的特点，还可减少炎症导致的假阳性率[7-8]，未来可能更多的应用于隐匿性乳腺癌的检测。
隐匿性乳腺癌由于原发病灶定位困难或无法定位，确切诊断必须依赖组织病理学。对于女性不明原因出现腋下肿大淋巴结，经组织病理学检验证实为转移性腺癌，乳腺来源的可能性很大。ER，PR，C-erbB-2，GCDFP-15，CK7，CK20，E-Cadherin 等指标有助于判断转移灶的来源，其中CK7、GCDFP-15 阳性表达比例较高，TTF-1 和CK20 阴性表达比例较高[9]，抗人乳腺癌单抗 M4G3检测同样具有较高的特异性[10-11]，联合检测有助于准确判断原发癌灶的位置。隐匿性乳腺癌的诊断应结合临床、影像学及病理学检查，同时排除其他部位肿瘤转移，综合分析才能最终诊断。
3 治疗
隐匿性乳腺癌患者虽然乳腺病灶微小或无法找到但不能按照原位癌来处理 ，因其发现时就有腋窝淋巴结转移，需要手术、化疗、放疗、内分泌治疗相结合的综合治疗，但手术方式仍存在争议。对于能找到原发病灶的患者，应等同于非隐匿性乳腺癌的治疗。早期研究认为，尽管30%～60%的病例术后在乳腺中仍未找到原发病灶，但大部分患者仍选择癌改良根治术加腋窝淋巴结清扫术，可以清除潜在的原发灶。但多项研究证实，患者行保留手术及术后放疗，与全切术的预后差异无统计学意义[12-13]。近期研究显示：行腋窝淋巴结清扫术+术后放疗，与行癌改良根治术相比，生存率差异无统计学意义，且与仅行腋窝淋巴结清扫相比较，降低了局部复发与死亡率，腋窝淋巴结清扫+放疗可能成为最佳治疗方式[14]。4个或更多的淋巴结转移可独立预测OBC的不良预后，所以针对腋窝淋巴结转移较多的患者，行癌改良根治术+腋窝淋巴结清扫似乎更为合理。隐匿性乳腺癌术后治疗应参照指南进行规范化疗和内分泌治疗。因此应综合考虑原发病灶是否检出、患者保留意愿、病理分型及免疫组化、以及腋窝淋巴结转移情况，制定个体化治疗方案。
4 预后与展望
癌组织的病理类型、免疫组化、淋巴结及远处转移情况均是影响隐匿性乳腺癌预后的重要因素。三阴乳腺癌、腋窝淋巴结转移数目较多、有远处转移的患者预后较差。隐匿性乳腺癌与原发病灶明确的相同淋巴结分期的早期乳腺癌相比，预后相似或者预后更好。隐匿性乳腺癌的5年总生存率约55%，10年生存率约46%。最新研究表明术后接受全乳放疗的患者5年及10年生存率均高于未接受放疗组，表明放疗可降低同侧乳腺肿瘤复发的可能，并提高隐匿性乳腺患者的生存率。因而放疗或可以改善患者预后。
由于 OBC 发病率低 ， 目前临床上主要以小样本及回顾性研究为主 ，缺乏长期随访，相关数据可能存在一定的偏差。随着医学的进步，可能会出现更为敏感有效的方法对乳腺的隐匿病灶进行定位及活检，应加深研究如何行保留的根治术同时降低复发、转移率、延长患者生存率，同时加强术后随访和治疗。
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（收稿日期：2016-11-16）