雌激素在抗皮肤衰老中的生物学作用
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[摘要]皮肤衰老是机体老化最直观的征象，通常表现为皱纹增生，皮肤萎缩，色素沉着等，绝经后雌激素水平的下降会加速皮肤的老化。这种征象可对女性社会心理产生严重影响。雌激素可通过雌激素受体作用于皮肤，促使真皮中胶原量、细胞外基质增加，使皮肤保湿能力增强，从而延缓并预防皮肤的衰老。激素替代治疗对延缓或预防皮肤的衰老有一定的价值但存在争议。本文就雌激素在抗皮肤衰老过程中发生的生物学作用作一综述。
[关键词]皮肤；衰老；雌激素；激素替代治疗
[中图分类号]R339.3+8
[文献标志码]A
[文章编号]1008-6455（2017）01-0027-04
衰老是指人体器官功能渐进性衰退以及对环境适应能力逐渐下降的过程，是生物界中普遍存在的现象，而皮肤的衰老就像一面镜子最为直观地反映了人类机体的老化过程。引起皮肤衰老的因素可分为外源性和内源性。其中内源性因素主要包括遗传背景、机体代谢、内分泌功能等。雌激素是女性标志性的一种激素，在对皮肤衰老内源因素中占有重要地位。绝经后的女性，由于体内雌激素水平大幅下降，皮肤可出现萎缩、变薄、干燥、色素沉着、皱纹增生等明显老化的征象。既往众多研究已经证实，雌激素c皮肤衰老密切相关，与此同时，外源性雌激素的应用效果也间接证明了雌激素对抗皮肤衰老的作用。文中将对近阶段雌激素对皮肤老化影响的研究进行简要综述。
1.皮肤老化的生理过程
人类皮肤老化是受遗传背景、自然环境、自身激素水平以及其它因素影响的生物学过程，是机体成熟后随年龄的增长逐渐表现在皮肤上的衰老征象。人体皮肤组织一般在25岁左右成熟，此后皮肤的新陈代谢随着年龄的增加逐渐由老化占主导地位，并由于皮肤的“磨损和消耗”产生一系列生理功能和临床症状等方面的改变。
皮肤成纤维细胞合成的胶原蛋白是构成皮肤的主要成分，其在保持皮肤的厚度和张力，预防皮肤萎缩，缓冲外界抗力等方面具有重要的作用。真皮中含有14种不同类型的胶原蛋白，主要为Ⅰ型和Ⅲ型。正常皮肤真皮层中Ⅰ型胶原蛋白占总胶原蛋白的85%，而Ⅲ型胶原蛋白只占10%。皮肤的衰老通常由于胶原蛋白质量和数量以及其构成比例的变化所引起。胶原蛋白质量主要由胶原的溶解度及物理性能的变化所决定，而胶原蛋白数量的变化通常随着年龄的增长，其含量的绝对值以每年减少1%的趋势下降，且女性比男性更为明显。女性绝经后的前5年皮肤胶原蛋白将减少大约30%；随后的15年以平均每年下降2.1%的速度丢失；在绝经后的18年及以后，皮肤的绝对厚度为每年变薄1.13%。另外，皮肤的衰老过程中皮肤胶原构成比例也在发生着改变，其中Ⅰ型胶原蛋白含量下降显著，从而导致Ⅲ型胶原蛋白比例相对上升，最终这两种胶原蛋白的构成比例逐渐出现倒置现象，造成胶原纤维与弹性纤维排列紊乱、胶原应力传导下降、抗剪切力减弱、皮肤含水量减少，因而出现皮肤干燥、松弛、变薄、皱纹增生、色素斑形成等老化现象。
2.雌激素对皮肤产生生物学作用的机制
内分泌环境的改变是内源性皮肤衰老主要因素之一，女性中雌激素对皮肤老化的影响最为明显。在人体的组织器官中，雌激素对皮肤的影响力仅次于生殖系统。雌激素是一种具有广泛生物学功能的甾体类激素，其主要通过特异性结合靶组织中的雌激素受体（Estrogen receptor，ER）来发生作用。目前发现的ER主要有α和β两种高度同源性的亚型分布于全身的靶组织。Thornton等。应用ER特异性抗体进行免疫组化分析来比较ER-α和ER-β两种受体，发现ER B在皮肤的分布中占据优势地位。YerdierSevrain等作者发现在皮肤中，ER-α和ER-β两种受体都表达，他们也证实表皮中同样存在膜受体。另有研究发现面部皮肤中ER-β的表达没有明显的性别差异，却存在明显的年龄差异，ER-β在年轻皮肤中的表达高于老龄皮肤，而ER-α的表达在年龄方面几乎无差异性。
雌激素主要通过以下两种机制在皮肤中发挥生物学效应：其一为经典途径，即雌激素通过特异性结合受体调节靶基因表达的途径。由于雌激素具有亲脂性的特性，可自由穿过细胞膜，进入胞核后与其ER结合从而导致构象发生改变，以此为基础形成的二聚体转位进入核内，对靶基因启动子上的ER元件产生影响，同时募集辅助因子聚合成转录启始复合物，进而启动靶基因开始转录。众多的具有组织标识的催化剂和（或）辅助因子参与上述涉及的二聚体介导的基因转录。另一为非经典途径即雌激素通过活化胞质中多种信号通路形成胞内瀑布式激联反应的途径。研究表明，雌激素通过结合G蛋白耦联受体激活磷脂酶c、二酚甘油和三磷酸肌醇，进而活化腺甘酸环化酶和蛋白激酶A途径，同时激活细胞内钙离子介导的蛋白激酶c途径。与此同时，酪氨酸激酶促成的信号转导途径也将被雌激素活化。通过上述两种作用机制，雌激素直接影响成纤维细胞的增殖及其活性，在提高胶原蛋白合成数量的同时也抑制胶原蛋白的降解，使胶原蛋白的含量增加，加速细胞问胶原和弹性蛋白的成熟，促进成纤维细胞透明质酸的产生，从而维持皮肤的厚度、弹性及水分，同时维护角化层的屏障防御功能，进而保证皮肤的完整性。
3.雌激素对皮肤的作用
3.1雌激素对皮肤厚度的影响：皮肤作为人体最重要的组织器官之一，可防御微生物入侵、屏蔽紫外线辐射、预防水分的丢失、缓冲外界抗力及调控人体温度，同时也在机体免疫功能中发生重要作用，另外，皮肤在维持人体外貌方面也起着不可忽视的作用。皮肤共分为3层：表皮、真皮及皮下组织，厚度因人或部位而异，平均为0.5～4.0mm。皮肤的最上层为表皮，厚度大约为0.1mm，主要的功能是更迭细胞；最下层为皮下组织，由一层脂肪构成，可以在外界撞击时为上层细胞产生缓冲作用；表皮与皮下组织之间为真皮层，真皮的主体成分由胶原蛋白构成，其网状真皮层中的Ⅰ型胶原蛋白数量最多，而Ⅲ型胶原蛋白则存在于真皮。其弹性及柔韧性可增强皮肤对外界适应的能力，另外，大量的微细血管、神经纤维末梢、毛囊组织、汗腺器官及皮脂腺等也包含在真皮中。1964年，Black等首次应用影像学测量皮肤厚度，认为皮肤的厚度主要由胶原量决定。Kadzifiski等通过动物实验得出结论，雌激素是通过增加新生胶原蛋白的稳定性，同时抑制基质金属蛋白酶的活性来减少胶原蛋白的降解使皮肤的胶原蛋白含量增加。Sumino等在一项随机对照试验中发现，随年龄增长及绝经后雌激素水平降低，皮肤胶原蛋白含量也随之减少，从而导致真皮层逐渐变薄。另有研究通过对切除双侧卵巢的大鼠进行外源雌激素补充，结果发现实验组大鼠皮肤真皮中I型胶原蛋白与Ⅲ型胶原蛋白的含量相对于对照组均有显著的增加。Patriarca等对15例绝经后女性使用治疗时间大于16周的口服激素替代治疗（HRT），检测药物使用前后面部皮肤组织标本发现胶原蛋白含量平均增加了28%，无论表皮还是真皮层的厚度都有所增加。从而表明雌激素具有促进皮肤胶原合成的生物学功能，证明其有减少皮肤皱纹、增加厚度和弹性等抗衰老的作用。
3.2雌激素对皮肤皱纹的作用：病理学研究发现，皮肤产生皱纹时不仅胶原纤维会出现萎缩而且弹性纤维也容易发生断裂。弹性纤维主要通过与胶原纤维交联缠绕发挥作用，其生理作用表现为受到短暂拉伸后可迅速回缩，同时可抵抗过长拉伸。当弹性纤维减少时，皮肤的弹性就会逐渐下降，从而导致皮肤松弛继而产生皱纹加深。Tsukahara等报道小鼠双侧卵巢切除形成去势动物模型后，在第3～13周小鼠的皮肤弹性即可出现大幅下降，同时伴有真皮层中弹性蛋白酶活性明显增强。另外，当使用中长波紫外线照射小鼠后，去势组的小鼠皮肤弹性降低、真皮层中弹性蛋白酶活性增强明显。Creidi等让绝经后女性面部使用含共轭雌激素面霜，对比使用前后面部皮肤的变化，发现其面部细小的皱纹在使用共轭雌激素面霜后显著减少。另外，Youn等^察发现在非绝经的女性中，体内雌激素水平较低者产生皱纹的现象更多见，而且育龄期的女性面部皱纹增多的风险与足月分娩次数成正相关，由此推测，体内雌激素水平的波动是皱纹增生的重要因素之一。其可能机制为孕期雌激素水平大幅升高，孕妇血浆中产生高浓度的性激素结合蛋白，但在分娩后血浆性激素结合蛋白迅速下降并低于未生育过的女性。足月分娩次数越多，血浆中游离雌激素水平降低越显著，从而增加了皱纹产生的机会。另有研究表明，在绝经后女性中使用HRT可显著减少皱纹的生成。
3.3雌激素对皮肤湿度影响：皮肤中的水含量是维持皮肤厚度、弹性和柔韧度的保证，皮肤的湿度下降即可出现干燥。随年龄的增长，皮肤的水含量逐渐减少。真皮结缔组织中的基质由透明质酸和酸性黏多糖构成，存在于细胞与纤维之间。其具有可结合高达1000倍于自身重量水分的功能，在保持皮肤的水含量占有最重要的地位，可有效维持皮肤厚度、弹性和柔韧度。当透明质酸和酸性黏多糖含量降低时，会引起皮肤弹性下降、湿度减低、皱纹增多等皮肤老化的表现。雌激素通过促进成纤维细胞合成转化生长因子，上调透明质酸合成酶2抗体mRNA的表达，进而导致真皮成纤维细胞合成透明质酸增加，因此可提高真皮层中含水量，降低老年性皮肤干燥的发生率。Uzuka等对小鼠喂服雌激素，发现皮肤成纤维细胞中雌激素受体的表达增多，同时真皮中透明质酸含量增加，因此推测雌激素在维持皮肤湿度中具有重要的作用。
3.4雌激素对色素沉着的影响：皮肤衰老过程中，色素沉着是其过程的显著征象，该征象的发生的机制尚处于研究阶段，临床发现，长期口服短效避孕药可引起暴露于紫外线照射的面部皮肤黄褐斑过度着色。另外，孕期及患有内分泌功能的卵巢肿瘤女性，如颗粒细胞瘤等，该女性的面部也会出现上述黄褐斑增多的现象，而且孕妇结束分娩后其面部的色素斑可明显减退，由此推测雌激素与黑色素细胞之间具有一定的相关性。前期研究发现在体外培养的人体皮肤黑色素细胞胞浆及胞核中均有ER的表达，同时高水平雌激素可活化黑色素细胞同时增强酪氨酸酶的活性，从而引起黑色素的生成增多。
4.雌激素与皮肤抗衰老治疗
HRT是通过外源性雌激素补充以改善绝经综合症并防止骨质疏松或心血管等疾病，延缓皮肤老化，提高患者生活质量的一种治疗方式。雌激素可以单独或是联合孕激素应用来预防和修复绝经后妇女的皮肤萎缩、皱纹和干燥等老化表现。研究表明绝经后女性经长期HRT治疗后，胶原纤维数量显著提高，其皮肤弹性明显改善及皱纹显著减少。但长期HRT治疗可明显提高患者发生心脑血管意外、血栓形成、子宫内膜癌及乳腺癌的风险。因此，不推荐单纯地为女性抗皮肤衰老而用HRT。另有研究报道，面部局部应用含有雌激素的软膏可以导致I型胶原蛋白及弹力蛋白的合成增多，并且抑制基质金属蛋白酶的活性，使胶原蛋白的合成数量增多，从而增加面部真皮层的厚度，达到延缓皮肤老化的目的，而血浆中雌激素浓度并不受其影响。可见，局部使用含雌激素的软膏可能是一种较为有效的延缓皮肤衰老的措施。
5.结语
女性皮肤衰老可产生一系列生理学反应及不适症状，可对其社会心理状态产生深远影响。在皮肤上雌激素是起效较明显的靶器官，对皮肤的抗衰老起到明显的作用。但鉴于长期使用HRT治疗可能产生不良事件，故提倡短期治疗方案或采取局部涂抹含雌激素的霜剂则相对安全。总体来说，对于HRT的治疗和可能带来的风险应该谨慎权衡。因此，在深入研究雌激素对人体皮肤延缓衰老作用机制的同时突破HRT治疗不良事件发生的瓶颈，能够安全有效地利用雌激素对抗女性皮肤衰老具有重要的临床意义和社会经济效益。