异喹啉类生物碱抑菌活性及抑菌机制研究进展

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[摘要]该文综述了异喹啉类生物碱中原小檗碱型、普托品型、苯并菲啶型、阿朴菲型、双苄基异喹啉型的抗菌活性和部分构效关系，并从菌体细胞壁、细胞膜的破坏及膜通透性的改变、相关酶和外排泵的抑制、影响菌体DNA和相关蛋白合成等多个方面详细阐述生物碱抑菌作用的分子机制。此外，该文还对当前异喹啉类生物碱构效关系的研究进行总结，指出应充分发挥靶标数据库筛选和组合化学在天然产物开发中的互补作用，以此提高药物靶标的筛选效率。该文将为以异喹啉类生物碱为先导物的新型抗菌剂研发提供理论参考。

[关键词]异喹啉； 生物碱； 抑菌； 机制

当前，由抗药性细菌引起的感染人数在不断增加，解决细菌耐药性已成为公共卫生安全的一大难题[1]，且随着全球化时代下物品和人员的频繁流通，由真菌引起的疾病感染趋势也在明显上升[2]。传统抗菌药物的使用不仅会引起病原体耐药且大多具毒副作用，因此，开发更安全、可替代、高效的抗菌药物具有重要现实意义。

从药用植物中筛选出有效的生物活性成分，再以其为先导物合成药效更强，副作用更小的抗菌治疗药物，一直以来都是抗菌剂研发的热点领域。其中生物碱类化合物由于其自身结构的多样性，大多具备良好的生理活性，多种抗菌药物如甲硝唑及喹诺酮类化合物均以生物碱为先导物先后被开发出来，因此生物碱类化合物在植物源抗菌药物的研发中具有广阔前景[34]。异喹啉类生物碱作为最主要的植物次生代谢产物，均有杂环氮结构[5]，其中，血根碱、白屈菜碱、白屈菜红碱、小檗碱、黄连碱等在体内外均具有抗肿瘤、抗病菌、抗病毒、酶抑制剂等药理活性[6]。本文就原小檗碱型、普托品型、苯并菲啶型、阿朴菲型、双苄基异喹啉型等多种当前热点研究的生物碱，对其抑菌活性、构效关系及抑菌机制进行综述，以期为异喹啉类生物碱作为植物源抗菌药物的开发提供理论依据。

1抑菌活性研究

1.1原小檗碱型

此类生物碱由2个异喹啉环稠合而成，根据两者母核结构中D环的氧化程度不同，可将其分为小檗碱类和原小檗碱类，前者属于季铵碱，如广泛存在于北美黄连（毛茛）、黄连、刺檗中的小檗碱（berberine， BBR）（图1），而后者为叔铵碱，如延胡索中的延胡索乙素。已证实BBR提取物及其衍生物对一系列微生物具有显著抑制活性，包括细菌、病毒、真菌、原生动物及衣原体，且对革兰氏阳性菌的抑菌活性强于革兰氏阴性菌[7]。从刺檗中提取的BBR在体外抗皮肤真菌感染的研究显示，BBR对须毛癣菌、红色毛癣菌、犬小孢子菌、石膏样小孢子菌等皮肤真菌的抑菌圈直径>50 mm，但是否在体内也能达到此效果，还需相应的模式动物作进一步研究[8]。Cheng等以原小檗碱和别隐品碱为起始物，与草酰氯反应先后合成2种不同类型的N甲基1.3，1.4二氢化原小檗碱季铵盐，用DMSO在1.20 ℃提取出黄连碱和小檗碱，并以大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等多种病原菌为受试菌，得出芳构化程度高的生物碱具有更高的抗菌活性，且首次发现N甲基四氢原小檗碱也具有良好抑菌活性[9]。此外，以微量量热法测定出盐酸药根碱对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾志贺氏菌的抑菌效果为：金黄色葡萄球菌>痢疾志贺氏菌>大肠杆菌，指出盐酸药根碱可作为新型抗菌物质用于临床治疗[10]。另外，白毛茛Hydrastis canadensis地上部分提取物对BBR的抑菌活性具有协同增效作用，并证明该提取物中的黄连碱和氢化小檗碱在此处不起增效作用，具体成分还需进一步研究[11]。

1.2苯并菲啶型

苯并菲啶类生物碱主要存在于罂粟科、紫堇科、芸香科及毛茛科植物中，研究发现白屈菜Chelidonium majus L甲醇提取物中的生物碱主要包括血根碱（sanguinarine， SG）、白屈菜红碱（chelerythrine， CHE）、白屈菜碱及相应的二氢衍生

物，且多具有抗病毒、抗真菌、抗细菌多种活性[12]，其结构大多由甲基苯并菲啶核心和多个甲氧基或亚甲二氧基取代基组成[13]。考察芸香科花椒属植物Fagara tessmannii甲醇根提取物的抑菌活性发现，其萜类化合物成分在质量浓度达5.1.2 mg・L-1时对1.2种耐药菌株无任何抑制活性，氯化两面针碱具有选择性抑菌活性，而苯并菲啶类生物碱buesgenine对所有受试菌均有良好抑菌活性，指出其可作为抗耐药菌株的活性成分[14]。此外，从另一种花椒属植物Zanthoxylum clavaherculis分离得到的CHE对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有显著的抑菌活性，MIC达到8～1.6 mg・L-1 [15]。另外，Zuo等也发现白屈菜中8羟基二氢血根碱（hhS）和8羟基二氢白屈菜红碱（hhC）对MRSA和甲氧西林敏感型金黄色葡萄球菌（MSSA）均具体外抑制作用。其中，hhS对MRSA的MIC/MBC最低可达04.9/1.95 mg・L-1，而hhC对MRSA的MIC/MBC可达098/781 mg・L-1，证实了hhS在提取的所有成分中具有最强的抑菌活性，其对MRSA的MIC（1.95 mg・L-1）相当于万古霉素对MRSA MIC的90%[16]。对CHE构效关系的研究发现，在一定条件下其A环中的亚甲二氧基去甲基化形成2，3二羟基白屈菜红碱衍生物后，其对细菌和真菌等多种受试菌的抑菌活性明显下降[17]（图2），由此证明A环中亚甲二氧基的存在可提高抑菌活性。

1.3普托品型

又称原托品型，此类生物碱主要存在于罂粟科紫堇属植物中，其结构为独特的含氮十元环酮，也被证明是直接生物合成多种四氢原小檗碱的前体物，且十元环内氮原子和C1.4原子之间有一种类酰胺的相互作用，具有成环的趋向[18]（图3）。普托品型主要包括原阿片碱（protopine， PR）、别隐品碱（allocryptopine， ALL）、α别隐品碱、β别隐品碱、隐品碱等多个种类。Kosina等从博落回M cordata中提取了CHE，SG，PR，ALL等多种异喹啉类生物碱，在以金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌等多种病原菌株为受试菌的抑菌测试中，PR/ALL的MIC要高于CHE/SG，因此抑菌活性较CHE和SG弱[19]。

1.4阿朴菲型

阿朴菲型异喹啉生物碱多存在于油丹属Alseodaphne和莲桂属Dehaasia植物中，已被证实其具有舒缓平滑肌、抗细菌、抗真菌及细胞毒等多种生物活性[20]。Omar等从樟科植物Phoebe grandis （Nees） Mer的叶中提取出了氧化阿朴菲类生物碱观音莲明碱（lysicamine）及3种原阿朴菲类生物碱litsericinone，8，9，1.1，1.2四氢麦坎布林（8，9，1.1，1.2tetrahydromecambrine），六氢麦坎布林A，并以表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、巴斯德杆菌P multocida及阴沟肠杆菌E cloacae 5种病原菌为受试菌，发现除观音莲明碱之外其他3种原阿朴菲类生物碱具有广谱的抑菌活性，且对革兰氏阳性菌的抑菌效果整体好于阳性对照硫酸链霉素[21]。山苍子作为中药材已证实其提取物具有金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性，从70%乙醇山苍子提取物中分离出（+）N甲氧羰基Nnordicentrin（1），（+）N甲氧羰基Nnorpredicentrine（2），（+）N甲氧羰基Nnorbulbodion（3），（+）N甲氧羰基Nnorisocorydione（4），（+）8methoxyisolaurenine Noxide（5）5种阿朴菲类生物碱，抗菌活性筛选试验表明（+）N甲氧羰基Nnordicentrin和（+）N甲氧羰基Nnorpredicentrine对金黄色葡萄球菌及真菌A alternata和C Nicotianae具有显著抗性，（+）8methoxyisolaurenine Noxide的抗菌活性最弱，（+）N甲氧羰基Nnorbulbodion和（+）N甲氧羰基Nnorisocorydione的结构中存在C8和C1.1的羰基基团，故对肿瘤细胞具有很强细胞毒活性[22]（图4）。

1.5双苄基异喹啉型

此类生物碱由一个或多个碳碳键或醚键连接两单位的苄基异喹啉形成，且芳香环对位的取代基通常为羟基或甲氧基。如甲基莲心碱、莲心碱、异莲心碱、蝙蝠葛碱、粉防己碱（tetrandrine， Tet）、唐松草碱都是在结构上相似的双苄基异喹啉类生物碱[23]，其中，异莲心碱的类似物莲心碱和甲基莲心碱在结构上都属头对尾酚类苄基异喹啉类生物碱的二聚体[24]。Zuo等将Tet和去甲基粉防己碱分别与4种抗生素：氨苄西林、阿奇霉素、头孢唑啉、左氧氟沙星（LEV）联合作用于MRSA，发现Tet对LEV具有协同增效作用，相比单独使用LEV其MIC可降低75%～94%[25]。

革兰氏阳性菌产气荚膜梭菌是一种产芽孢并能引起食物中毒的细菌，其产生的神经氨酸酶（neuraminidase， NA）蛋白在生长繁殖过程中起重要作用，被认为是新型抗菌药物的靶标。Kim等发现延胡索Corydalis yanhusuo根状茎95%乙醇提取物在质量浓度为30 mg・L-1时对NA的抑制率达到68%，其中巴马汀（palmatine）和小檗碱对NA的IC50分别为（1.2.8±1.5），（1.3.5±2.3） μmol・L-1，显示出很强的抑制活性。对多种异喹啉类生物碱的构效关系研究后发现，季异喹啉碱比叔异喹啉碱具更强的抑菌活性，C3位存在甲氧基或氧桥与此处存在游离羟基的生物碱相比，前者对NA抑制率比后者高3～3.5倍。经过酶抑制动力学分析和分子模拟，季异喹啉生物碱能通过可逆的受体配体非竞争行为发挥对NA的抑制作用[26]。

2抑菌机制研究

目前，关于生物活性物质抑菌杀菌机制的研究相对较少，生物活性物质对细菌、真菌及植物本身的作用机制尚不完全清楚，但初步研究显示，主要集中在破坏菌体细胞壁、细胞膜、改变细胞膜通透性、影响体内代谢酶活性、扰乱菌体代谢机制和外排泵发挥正常功能、通过作用于拓扑异构酶影响菌体的复制和转录、或阻止细胞内蛋白质合成所需的物质进入菌体、通过与原核生物核糖体的30S或50S亚基的结合使mRNA误读进而影响相关蛋白合成等诸多方面[27]。此外，已确定异喹啉类生物碱有多个细胞靶标：①能够与肽、蛋白质的亲核及阴离子部分相互反应；②以嵌入的方式与DNA形成分子复合物；③能够抑制Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶C和环AMP依赖性蛋白激酶在内的多种激酶活性[28]。

2.1菌体细胞壁、细胞膜的破坏及膜通透性的改变

在BBR与膜模型相互作用的研究中，分别以两性离子DMPC和带负电荷的DMPG构建磷脂双分子层，结果发现BBR可使DMPG双分子层的热性能和磷脂相变的协同性降低，由此得出BBR与膜的相互作用取决于BBR中带正电荷的N原子与带负电荷膜脂质头部区的静电作用[29]。

对菌体膜损伤机制进一步研究发现，一种合成的吡咯里西啶类生物碱（PA1）作用于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌后，对金黄色葡萄球菌的膜损伤程度远大于大肠杆菌，考虑到磷脂双分子层是膜的重要结构，在PA1中加入1∶02的磷脂混合后作用于受试菌，其对金黄色葡萄球菌的抑制率由75.2%下降到3.93%，而对大肠杆菌的生长抑制率无变化，原因是大肠杆菌（G-）外膜具脂多糖成分，可阻止带电和亲脂化合物的渗透，而金黄色葡萄球菌（G+）细胞壁的肽聚糖层是空隙较大的网格，PA1渗透后与膜上磷脂和磷酸基团结合，使膜结构被破坏[30]。此外，Lee等将粉防己碱（Tet）与3种细胞表面活性剂（EDTA，Tris，TX）联用，发现其显著增加了金黄色葡萄球菌的膜透性，并进一步分别与ATP酶抑制剂DCCD和细胞色素C氧化酶抑制剂叠氮化钠（NaN3）联合作用，发现对MIC并无显著影响，故Tet抑菌作用机制与ATP酶的活性无关[31]。

关于生物碱破坏菌体膜机制的研究，目前主要是找到更多的膜靶点，而质子动势（protonmotive force， PMF）、电子流、营养摄取、酶活性等不同部分都有可能发现潜在膜靶点[32]。Lei等在研究鱼腥草M cordata中生物碱靶点互作网络时，运用反向药效团数据库筛选技术，成功拟合出二氢白屈菜红碱的2.3个靶标及其他成分的多个靶标[33]。因此，灵活运用数据库挖掘等技术，可大幅提高靶点筛选的效率。

2.2相关酶和外排泵的抑制剂

2.2.1酶抑制活性蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）属于多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，其激活是脂依赖性的，需要膜脂DAG的存在，同时又是Ca2+依赖性的，需要胞质溶胶中Ca2+浓度的升高，其在多种细胞生理活动如糖代谢、细胞分化与增殖、转录激活等过程中扮演重要角色[34]。研究发现CHE作为磷酸受体（组蛋白 IIIS）的竞争性抑制剂，可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶的催化结构域相互作用，从而证明CHE的抑菌机制是选择性拮抗PKC[35]。因此，深入研究生物碱对各种蛋白激酶活性的影响对阐述抑菌机制有着重要作用。

2.22外排泵抑制活性耐药菌株通常依赖复杂的外排泵系统，如大肠杆菌中的AcrABTolC，内层膜转运蛋白ArcB与胞质融合蛋白ArcA形成复合物，并与TolC协调发挥作用，以此将抗菌成分外排或使特定酶失活，以减少外界因素对菌体的毒害。同时，大多细菌中也含有多种转录因子，如同源调节物MarA，Rob，SoxS等，均可激活编码外排或解毒蛋白基因的表达，以此响应抗生素类药物。最新研究发现一种AcrZSPA蛋白与高度保守的抗生素外排泵AcrABTolC相融合与关联，AcrZ可通过多种转录因子与AcrAB和TolC共调节表达，预测其作用机制可能是AcrZ与AcrB结合，触发了AcrB在胞质域中多重药物结合位点构象的改变，从而直接影响对相应底物的捕捉[36]。

研究发现BBR可增强细菌对环丙沙星（ciprofloxacin，CIP）的敏感性并使CIP抑菌活性增强，原因可能是BBR增加了菌体膜摄取CIP的通道，并发现BBR可上调AcrA，AcrB，TolC的转录水平，而内层膜转运蛋白AcrB可以介导细胞接触依赖性生长抑制，因此过表达的AcrB可以通过细胞细胞接触介导机制抑制菌体生长[37]。另外，已证实Tet可阻断电压门控Ca2+通道和细胞内Ca2+泵，并且发现Tet与外排底物溴化乙锭具有协同增效作用，但协同增效过程中的能量源来自PMF或ATP还需进一步研究[38]。

2.3影响菌体DNA及蛋白质的合成

2.3.1影响DNA功能DNA双螺旋结构的发现启示开发以复制和转录基因为靶点的生物活性剂是完全可行的，小分子（天然存在或合成）与核酸结构的相互作用主要是小分子对碱基序列的选择性，结构与活性关系的相关性，几何结构和热力学性质之间的联系等多方面。其中小分子与DNA的结合具有多种方式，主要分为不可逆的共价结合和可逆的非共价结合，而前者主要涉及碱基的修饰、烷基化、交联键、键断裂多种形式并最终导致细胞突变，后者主要是平面芳香族小分子完全插入到2个碱基之间时，插层形成并与沟结合，与此同时新月形阳离子分子的槽型黏合剂与DNA小沟结合[39]，由此细胞内DNA及蛋白合成过程发生阻断，细胞正常生长增殖受到抑制。

对BBR抑制胸膜肺炎放线杆菌的研究发现，BBR既能使菌体细胞壁损坏，细胞质浓缩，也能抑制菌体DNA与蛋白质的合成，但具体作用方式尚不清楚，是否如链霉菌多糖先与菌体质粒结合，后将质粒DNA裂解成小碎片的方式发挥作用[40]，还是如喜树碱通过捕获DNA拓扑异构酶I的中间体复合物并使之裂解的方式作用，需要后续深入的研究[41]。此外，运用生物物理学和量热法研究CHE与DNA的作用发现，CHE可插入DNA碱基序列中与之结合，且结合特异性强度顺序为同源GC>异源GC>异源AT=同源AT，结合为放热过程，能表现出负焓正熵变化的熵焓补偿现象[4.2.4.3]。另外研究发现白叶藤碱及新白叶藤碱偏好与DNA的GC或CC序列富含区相互作用，其杂环可插入DNA小沟的GC富含区以形成可逆复合物，从而诱导核酸构象发生变化，以此对复制和转录产生影响[44]。

2.3.2抑制相关蛋白合成Fts Z是一种重要的参与菌体细胞分裂的蛋白，细菌细胞分裂发生在一个由Fts Z亚基参与形成的聚合环部位，所以Fts Z也作为筛选新型抗菌剂的靶标。研究发现SG和BBR可以改变Fts Z环的形成并影响其功能，同时Fts Z蛋白合成的减少将伴随相应GTP酶活性的升高，以此促进细胞产生更多的Fts Z蛋白。此外，Kelley等发现CHE对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的Fts Z蛋白可发挥与SG相同的作用[45]，且发现多种异喹啉类生物碱并不影响Fts Z聚合物微管蛋白的动态[4.64.7]。

2.4其他

研究发现高度极性的亚胺基团能与生物还原剂NADH或生物流体中非靶的亲核物质反应生成相应的稳定中性菲啶衍生物[48]，由此可以推测异喹啉类生物碱可能会影响菌体的呼吸作用，但目前未有相关报道。现普遍认为，异喹啉生物碱抑菌作用机制与自身杂环系统中阳离子季氮原子有密切联系，且分子的平面性也被认为是抗细胞增殖所必需的[49]。

3展望

生物碱作为含氮的低相对分子质量化合物，由于其高生物学活性被广泛开发为各类药物，如镇痛成分吗啡和可待因，抗菌成分小檗碱和巴马汀。一直以来，由于生物碱在生物体内含量较低且成分复杂，分离提取困难直接限制了对其深入的研究，而目前重组菌发酵提取生物碱技术的应用，既可大幅减少提取成本又能提高提取率[50]，为生物碱药理活性和分子机制的深入研究提供了先决条件。目前，获取新型抗菌剂先导物的技术和原则比以往有了很大程度的调整，传统筛选方法被HTS和组合化学等新方法替代，虽然仍存在诸多缺点，如筛选出的活性成分面临渗透性小，难以接触靶标以及被病原体排出等困难，但从天然产物库中筛选药物的优势超过了任何随机的化学库，并且组合化学的运用能起到互补作用[51]。

当前，对异喹啉类生物碱抑菌活性的研究已广泛开展，构效关系的探究无疑成为重要的研究方向，主要涉及结构的修饰和优化，现认为异喹啉类生物碱的如下结构有助于提高其抗菌活性：①高度芳化结构，可考虑从不同位点引入芳香基团；②分子共平面，平面性更好的生物碱结构抑菌活性普遍较高；③季氮原子上的烷基取代增加了空间位阻，活性会降低，所以应尽量避免出现，但也有部分例外；④C1位烷烃链的延长。此外，结构中氧桥的多少对抑菌活性可能也有影响[5.2.5.3]。相比于抑菌活性研究，异喹啉类生物碱抑菌机制的研究则处于初期阶段，但也可以看出，当前研究已经从宽泛的膜损伤、通透性、抑制DNA合成等方面逐渐向更加具体、精确的方向延伸，如对膜上与菌体生存密切联系的通道蛋白及相应泵的影响等。因此，充分了解复杂药物与宿主的相互作用，发现新的潜在靶点是相关机制研究的关键。后续工作应灵活运用靶标数据库筛选和组合化学等方法，不仅能提高筛选效率，也能确保实验结果的准确。总之，异喹啉类生物碱抑菌作用的研究，对新型植物源抗菌剂的研发具有重要现实意义。

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