阿尔茨海默病治疗药物临床应用进展
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【关键词】 阿尔茨海默病;β淀粉样蛋白;胆碱酯酶抑制剂
文章编号:1003-1383(2010)05-0607-03 中图分类号:R 749.91 文献标识码:A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.05.052
阿尔茨海默病(Alzheimer's diseaseAD)是一种以进行性认识障碍、记忆受损、人格改变、情感障碍等为特征的慢性进行性中枢神经系统疾病,主要病理改变有大脑皮层和海马结构等广泛的神经元丢失、神经纤维缠结(NET)、脑内有大量β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的老年斑等。目前AD病因尚未阐明,人们普遍认为Aβ的形成与沉积是AD发病机制的核心[1]。随着临床研究的深入,胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)、N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体拮抗药、脑血管改善药与脑代谢改善药等被应用于治疗AD。文献资料显示,多种药物对AD有治疗作用,这些药物作用机制不同,疗效各异,本文对目前AD治疗药物作用机制、疗效、不良反应等进行综述。
AD病理特征与胆碱酯酶抑制剂
AD病理特征之一,是大脑皮层、海马结构、边缘系统等区域胆碱能神经元凋亡、缺失,胆碱乙酰转移酶活性下降,乙酰胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少,以致学习和记忆衰退。改善胆碱能系统,增加脑内ACh水平,是治疗AD的重要途径[2]。胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)能抑制乙酰胆碱酯酶的作用,减少ACh降解,提高突触间隙ACh含量,从而改善认知功能,缓解AD症状;ChEIs还能抑制丁酰胆碱酯酶,减少Aβ形成,从病理上改善AD[3]。当前用于AD治疗的ChEIs有多奈哌齐(Donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏( galantamine)、石杉碱甲(HupA)等。
药理研究认为,多奈哌齐对胆碱酯酶选择性高,易透过血脑屏障,具有改善脑血流、保护海马神经元、减轻Aβ神经毒性等药理作用[4],是目前使用最广泛的AD治疗药物。用药起始剂量为5 mg,qd,4～6周后增至10 mg,qd,目标剂量10 mg,qd。多奈哌齐无肝毒性,患者对其耐受性好,治疗AD安全、有效[5]。不良反应主要是胃肠道反应,常见的有恶心、呕吐、腹泻、便秘,大部分作用轻微、一过性的。在选择用药时,有的选择利凡斯的明,此药又称卡巴拉汀,是一种中枢性胆碱酯酶抑制剂,对中枢性胆碱酯酶具有双重抑制作用,既能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE),增加脑内ACh水平,还能选择性地抑制脑内丁酰胆碱酯酶,减少β淀粉样蛋白的形成[6],可显著改善AD 患者的认知功能、痴呆程度和日常生活能力, 且耐受性好,使用安全,疗效与多奈哌齐相当。但胃肠道不良反应较多见[7],费用亦高于多奈哌齐。用药起始剂量为1.5 mg,bid;两周后增加至3 mg,bid;最大剂量为6 mg,bid。随着剂量增加,胃肠道不良反应发生率增大,应根据个人耐受情况确定每日剂量。
加兰他敏与上述两药比较,其血脑屏障通透性好,可逆且特异地与AChE上的活性部位结合,抑制乙酰胆碱酯酶的活性,提高脑内ACh的浓度;还能阻断Ca2+激活的K+通道,增加神经递质释放,保护神经元,对抗神经细胞凋亡;增加多巴胺能神经元的活性;干预淀粉样前体蛋白(APP)的表达和代谢过程[8]。研究认为[9],加兰他敏在改善语言能力方面显著优于多奈哌齐,而对于患者睡眠行为的改善则逊于多奈哌齐。可注射和口服给药,推荐剂量30～60 mg/d,不良反应以胃肠道反应多见。以上三药是美国FDA批准用于AD治疗的药物,但临床实践表明,本类药物有效率为30%～40%,仅能改变轻、中度AD患者症状,并不能阻断AD的进程[2]。临床观察发现,
从草药蛇足石杉中分离而得的生物碱石杉碱甲,具有中枢胆碱脂酶抑制作用,能提高脑内ACh,增加神经突触间隙ACh含量,可显著改善AD患者的认知功能、行为和心理障碍、日常生活能力和整体能力,用于AD等多种神经退行性疾病的治疗[10]。用法为口服,剂量100～200 μg,bid,日剂量不超过450 μg。不良反应发生率约3%,均为轻度、一过性的反应。
受体拮抗剂与脑血供药的临床应用
美金刚(memantine)是目前唯一用于AD 治疗的NMDA 受体拮抗剂,主要作用于脑内谷氨酸神经递质系统,能使谷酰胺信号恢复到正常生理状态,从而改善学习和记忆功能。临床研究表明[11],美金刚用于中、重度AD治疗,能显著改善患者的认知、行为能力、日常生活能力,且有很好的耐受性和安全性。美金刚与ACHI合用,可以提高在改善认知功能方面的疗效[12];美金刚联合银杏注射液治疗老年性痴呆患者,两药具有协同作用,能够在相对较短时间内显著改善认知功能,改善临床症状,提高生活质量[13]。用法用量:第1周为5 mg,qd;第2周5 mg,bid;第3周早晨5 mg,晚上10 mg;第4周10 mg,bid,维持剂量每天20 mg。肾功能损害患者应注意调整剂量。不良反应有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦,发生率低于2%。焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和增加等少见。
脑血管改善药常用的有尼莫地平、氟桂利嗪、维拉帕米等,其药理作用是通过抑制平滑肌收缩,解除血管痉挛,增加脑血灌流,改善脑供血,防止、延缓脑神经元凋亡,改善AD的症状,延缓AD进展。尼莫地平(nimoldipine)能改善各期AD 患者的认知功能,日常生活能力及精神症状[14],是目前临床上用于治疗AD 最多的脑血管改善药。口服、注射给药均可,安全、有效、经济。脑代谢改善药能选择性作用于大脑皮层和海马,保护、激活或促进神经细胞功能恢复,从而促进学习和记忆,常用的有吡拉西坦、奥拉西坦、双氢麦角碱、尼麦角林等。有研究表明[15],奥拉西坦和吡拉西坦治疗轻、中度AD有效,但前者疗效优于后者。提请治疗时应根据AD的程度灵活选择应用。
调节胆固醇代谢及抗氢化药物的临床应用
近年研究发现,AD患者血脂水平显著高于正常人,进一步的研究发现,胆固醇的代谢与AD有密切关系,纤维状Aβ组成的老年斑的形成或消除可能受到胆固醇的调节。他汀类药物为三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂,能抑制胆固醇合成的限速酶HMGCoA,有效降低血清中胆固醇、甘油三酯、低密度酯蛋白,从而减少Aβ的形成和沉积。国外多项研究表明,他汀类药物能降低AD的发病率,认为轻、中度AD患者不论血清胆固醇高否,服用他汀类药物均能改善认知功能;国内研究[16,17]也表明:他汀类药物在降血脂的同时可延缓轻、中度AD的进展。他汀类药物在AD防治中的应用有一定的理论依据,但其作用存在矛盾,疗效也有待证实。他汀类常用药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等,可选择试用。
机体氧化还原反应产生的自由基(H2O2、NO、HO等),对机体有直接损害作用,并使机体产生氧化应激反应。研究表明[18],自由基损伤和氧化应激是导致AD大脑神经元损伤的重要原因,因此清除自由基、干扰氧化应激,进行抗氧化治疗从理论上成为AD治疗一个重要策略。研究人员用维生素E、银杏叶提取物、褪黑激素(Melatonin)、司来吉兰(Selegiline)等自由基清除剂进行临床研究,但都没有取得理想的效果:高剂量维生素E能延缓AD的恶化,但维生素E>400 U/d能增加心血管病死亡率;英国药理学会声明,银杏治疗痴呆的认知损害中度有效,但效量较小,可能无临床意义[19]。由此可见,自由基清除剂应用于AD治疗,尚需进一步临床研究。
雌性激素是强有力的ACh能神经系统保护因子,具有抗氧化作用,能减少Aβ沉积对细胞的损害,防止神经细胞凋亡,从而延缓和防止AD病情的发展。男性素可以治疗多种神经退化性疾病[20],具有抑制Aβ沉积和抗Aβ的细胞毒、抗氧化和抗自由基作用,能促进神经突触生长和重塑,对AD有防治作用[21]。但激素类药治疗AD疗效不明显,且长期使用会增加卵巢癌、冠心病等的危险,限制了其在AD治疗的使用。
AD其他治疗药物临床应用前景
研究认为[11],Aβ在脑内沉积可激活小胶质细胞引起炎症反应,释放白介素、还氧化酶2等,导致神经元损害。使用非甾体抗炎药治疗可能通过抑制小胶质细胞的增生,防止和延缓AD的发生,但临床试验显示没有明显效果。
目前人们普遍认为Aβ是AD发病机制的核心,基于防止Aβ产生和沉积,科研人员研制了Aβ疫苗(主动免疫)和Aβ中和抗体(被动免疫),两者均在AD动物模型和AD患者中减少Aβ斑块的产生并改善认知功能障碍[22]。尽管免疫治疗AD的机制尚不明朗,临床试验也发生一些严重不良反应,但免疫治疗AD仍是一条前景十分乐观的途径。目前Aβ疫苗目前还处于Ⅱ期临床试验之中,而被动免疫治疗AD方面已有药物进入Ⅲ期临床试验,相信不久将研制出治疗AD的免疫制剂。
近年研究显示,胰岛素抵抗和高胰岛素血症是散发性AD发病的独立危险因素,可能参与散发性AD病例的发生与发展[23]。胰岛素增敏药能提高胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗,因此受到研究人员关注。但目前胰岛素增敏药用于AD治疗还处于研究阶段。
中草药中人参、黄芪、灵芝、当归、远志、石菖蒲等具有一定的益智和提高记忆的效果;许多服用煎剂,如益智醒脑煎剂、温胆煎剂等,被证实对改善AD症状有效,可以有效减少AD细胞模型凋亡[24]。但这些研究还停留在实验动物或小规模病例,不具备循证医学的临床证据,患者可根据自身情况试用。
综上所述,ChEIs及美金刚可显著改善AD 患者认知、记忆、语言功能以及日常生活能力,是AD治疗一线用药。ChEIs对轻、中度AD有效,美金刚多用于中、重度AD患者。脑血管改善药与脑代谢改善药、中草药已被确认对AD有治疗作用,可根据病情选用。自由基清除剂、他汀类药、激素类药物、非甾体抗炎药等对AD的治疗作用尚需研究与改进。免疫制剂及胰岛素增敏剂为AD的治疗提供了新思路,相信不久的将来人们能研制出新的治疗药物。AD的治疗是一个长时间用药过程,应根据患者情况、经济能力等选择有效药物,并规范地用药,以提高疗效,减少不良反应发生。
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(收稿日期:2010-08-23 修回日期:2010-09-04)