注射用阿洛西林钠与三种注射液配伍分析

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[摘要] 目的 研究注射用阿洛西林钠在不同pH下的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液以及0.9%氯化钠注射液的配伍稳定性。 方法 将注射用阿洛西林钠分别溶于5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液以及0.9%氯化钠注射液，用HCl，NaOH调节其pH，共分为6组，测得各pH及对应pH下出现白色沉淀的量。对沉淀进行薄层色谱分析，称量并测定其氢谱，为沉淀定量定性。 结果 通过实验发现，5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液以及0.9%氯化钠注射液出现沉淀的pH值分别为4.92，4.90，4.90。 结论 注射用阿洛西林钠不稳定，出现沉淀，这种现象与配伍后溶液的pH有直接关系。在5%葡萄糖注射液中，溶液pH≤4.92时不稳定；在10%葡萄糖注射液，溶液pH≤4.90时不稳定；在0.9%氯化钠注射液中，溶液pH≤4.90时不稳定，且确定白色絮状沉淀为阿洛西林。

[关键词] 阿洛西林钠；配伍

[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）04（c）-0089-03

Analysis the compatible of azlocillin sodium for injection with three injections

WANG Hui1 LI Rong1 ZHENG Xing2 ZHOU Yu-sheng1

1.Department of Pharmacy，the Second Hospital Affiliated to Nanhua University，Hunan，Hengyang 421001，China；2.Drug Pharmacology Research Institute of Nanhua University，Hunan，Hengyang 421001，China

[Abstract] Objective To study the compatible stability of azlocillin sodium for injection in different pH of 5% glucose injection，10% glucose injection and 0.9% sodium chloride injection. Methods Azlocillin sodium for injection was respectively dissolved into 5% glucose injection，10% glucose injection and 0.9% sodium chloride injection.pH was adjusted by using HCl and NaOH，and were divided inot 6 groups.pH and quantity of white precipitation that were appeared in corresponding pH were tested.The thin layer chromatography was used for precipitation.Then its weight was tested and hydrogen spectra was used to determine the nature of precipitation. Results It was found from the examination that pH was respectively 4.92， 4.90 and 4.90 for 5% glucose injection，10% glucose injection and 0.9% sodium chloride injection when appeared precipitation. Conclusion Azlocillin sodium for injection is not stable and with precipitation，this phenomenon has direct relation with pH of solution after compatibility.In 5% glucose injection，the solution is not stable when pH≤4.92；in 10% glucose injection，the solution is not stable when pH≤4.90；in 0.9% sodium chloride injection，the solution is not stable when pH≤4.90 and it is sure that the white floc is azlocillin.

[Key words] Azlocillin sodium；Compatiblility

阿洛西林钠（azlocillin sodium），又名苯咪唑青霉素，化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-2-（2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基）-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐（图1），为广谱半合成脲基类青霉素[1-4]，由英国首创，先后在德国、英国、美国等国获得临床应用，主要用于铜绿假单胞菌敏感株所引起的感染[5-8]。

阿洛西林钠的说明书中规定可以与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液配伍。近来，我院出现了阿洛西林钠与5%葡萄糖注射液、氯化钠注射液配伍均出现了混合的絮状沉淀。通过查阅文献[9-10]，发现这种现象很有可能与配伍后溶液的pH改变有很大关系。

因为我院在实际的应用中5%葡萄糖注射液、氯化钠注射液配伍最为常用，且两者配伍应用后都出现了沉淀，10%葡萄糖注射液虽然未出现，但是有必要对其进行分析，所以课题组选取三者作为实验对象，测定在不同pH的条件下，溶液是否出现沉淀，并且为沉淀定量定性，以便为临床用药提供参考。

1 材料

1.1 仪器

电子分析天平BT25S（日本岛津）。

pH计（厦门开普瑞生物科技有限公司）。

1H NMR [Bruker AM-500 （500 MHz）型核磁共振仪，Me4Si作内标]。

1.2 试剂

注射用阿洛西林钠（3 g，湖南科伦制药有限公司）。

5%葡萄糖注射液（250 ml，批号：1510120901，安徽双鹤药业有限公司）。

10%葡萄糖注射液（250 ml，批号：1504110802，安徽双鹤药业有限公司）。

氯化钠注射液（250 ml，批号：150901VG，安徽双鹤药业有限公司）。

2 方法与结果

2.1 阿洛西林钠溶液与三种溶媒的配置

2.1.1 5%葡萄糖注射液作溶媒 将3 g阿洛西林钠溶于250 ml的5%葡萄糖注射液中，平行进行5组实验，用pH计测得溶液的pH为6.00，测定pH前，采用两点法对pH计进行校正。用0.2%NaOH调节pH至6.50，未出现沉淀。用0.2%HCl调节至4.92时出现沉淀。每组重复三次，求得各pH下白色沉淀量的平均值（表1）。

2.1.2 10%葡萄糖注射液作溶媒 将3 g阿洛西林钠溶于250 ml的10%葡萄糖注射液中，平行进行5组实验，用pH计测得溶液的pH为6.03，测定pH前，采用两点法对pH计进行校正。用0.2%NaOH调节pH至6.50，未出现沉淀。用0.2%HCl调节至4.90时出现沉淀。每组重复三次，求得各pH下白色沉淀量的平均值（表2）。

2.1.3 0.9%氯化钠注射液作溶媒 将3 g阿洛西林钠溶于250 ml的0.9%氯化钠溶液中，平行进行5组实验用pH计测得溶液pH为6.81。用0.2%NaOH调节pH至7.52，未出现沉淀。用0.2%HCl调节至4.90时出现沉淀。每组重复三次，求得各pH下白色沉淀量的平均值（表3）。

3 沉淀的处理及分析

将收集到的沉淀，装于布氏漏斗中，用蒸馏水冲洗，抽滤后，放置于真空干燥箱中，在35℃下，干燥24 h后，得到白色粉末，薄层色谱下显示，三组实验收集的沉淀化合物的Rf值相同。

将少量干燥后的沉淀化合物作为供试品，按照《中国药典》2015年版一般鉴别试验中钠盐检测：取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰下燃烧，与对照品阿洛西林钠的火焰相比较，无鲜黄色火焰，判定沉淀化合物不含钠。

之后将沉淀化合物继续进行氢谱测定，得到数据如下：1H NMR（500 MHz，CDCl3） δ：12.120（s，1H，13-OH）， 1.441（s，3H，CH3-14），1.390（s，3H，CH3-9），1.603（s，3H，CH3-11），1.592（s，3H，CH3-12），3.078～3.306（t，4H，CH2-25，CH2-26），4.382（s，1H，H-14），6.140（s，1H，NH-17），6.172（s，NH-27），7.080（s，H，H-22），7.370～7.470（m，5H，H-C6H5），综合文献[4]数据发现，其氢谱数据有羟基峰，而阿洛西林钠是没有羟基峰的，因而确定该沉淀化合物为阿洛西林。

4 讨论

从溶媒的配伍来看，5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液均适合，但如果溶液偏酸性，加入后的溶液的pH分别在4.92，4.90，4.90以下，均会出现沉淀。

另外阿洛西林钠为β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环中的碳基和氢原子上的未用电子对不能形成共轭体系，易受亲核或亲电性试剂进攻以及受光、热、金属离子等影响，配伍液放置愈久，药物分解愈多，溶液的pH值降低愈明显[11]，且容易出现变态反应[12]。

另外还有医务工作者发现注射用阿洛西林钠分别与注射用奥硝唑[13]、果糖二磷酸钠[14]、维生素B6[15]，配伍后出现白色沉淀的现象。研究发现，《中国药典》2015年版规定奥硝唑注射液的pH值为2.5～4.0，果糖二磷酸钠注射液的pH值为3.0～4.5，维生素B6 pH值为2.5～4.0，三者的共同点就是pH值都偏酸性，使得与阿洛西林钠配伍后出现配伍禁忌。另有研究表明，阿洛西林钠在pH=5.5时最稳定[16]。

通过调节pH，证实阿洛西林钠出现絮状沉淀和最终溶液的pH有关系。《中国药典》2015年版规定阿洛西林，加水制成每1毫升中含0.1 g的溶液，依法测定的pH值应为6.0～8.0。《中国药典》2005年版规定葡萄糖注射液的pH应为3.2～5.5，之后2010年版和2015年版的《中国药典》规定pH应为3.2～6.5，放宽了葡萄糖注射液的要求。0.9%氯化钠注射液的pH值为4.5～7.5。鉴于阿洛西林钠在偏酸性条件下，很容易变成阿洛西林，不溶于水溶液，而析出沉淀[17]。建议厂家单独配置相适应pH的溶媒，这样能够减少乃至避免沉淀的出现，为患者的用药安全提供保障。

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（收稿日期：2016-01-03 本文编辑：方）