血管内皮功能的检测和临床应用
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【摘要】 近年来,越来越多的研究表明血管内皮功能在心血管疾病的发生和发展中起到重要作用,内皮功能的失调也被认为是心血管疾病的一个重要危险因素。然而对于内皮功能测量的最好方法仍存在许多争议,本文将就血管内皮舒张功能的原理、内皮功能在临床上的测量特别是血流介导的血管舒张功能(Flow mediated dilatation,FMD)测量、内皮功能在心血管疾病诊断中的临床应用进行讨论。
【关键词】内皮功能;血流介导的舒张功能;心血管疾病
The detection of endothelial function and the clinical application
TANG Xue mei,GU Peng.Department of Ultrasound,Affiliated hospital of North Si Chuan Medical College,Nanchong 637007,China
【Abstract】 Recently,more and more studies show the important role of endothelium function in the development of cardiovascular diseases,meanwhile endothelial dysfunction was considered of one of the impo rtant risk of cardiovascular diseases.However,there is still has a debate on the best way to measure the endothelial function.This article will talk about the mechanism of endothelial diastolic function、the measurement of endothelial function in clinical,especially,flow mediated dilatation and the application of endothelial function in clinical.
【Key words】Endothelial function;Flow mediated dilatation;Cardiovascular risk
血管内皮功能的失调目前已逐渐被认为是动脉粥样硬化的重要致病机制之一,内皮功能的测量可以作为一种早期反映血管及心脏疾病的诊断手段。许多临床的前瞻性研究和回顾性研究都已说明了内皮功能的评价对动脉粥样硬化者的早期诊断是有帮助的,也包括那些已经确认为冠心病的患者[1]。血管内皮功能的临床检测对于心血管疾病的早期发现、治疗评估、病情预后的判断方面具有重要意义。
1 内皮的生理机制
近年的研究显示血管内皮细胞具有复杂的结构与功能,它与血管的神经等共同调节血管张力,对维持机体正常的生理功能以及某些疾病的发生具有非常密切的关系。血管神经与内皮细胞之间的平衡关系被打破对心血管疾病的发生具有密切关系。血管神经主要支配血管平滑肌。血管内皮细胞具有合成与分泌的功能,能合成内皮源性舒张因子(endothelium derived relaxing factor,EDRF)、前列腺环素(PGI2)、血管紧张素II(AT II)、内皮素 1(ET 1),其中前两种具有抗动脉粥样硬化的作用,后两种具有促动脉粥样硬化的作用。
Furchgott等[2]首次证明内皮细胞对血管调控具有重要作用,其途径之一是通过EDRF,随后证实EDRF的化学成分就是一氧化氮(nitric oxide,NO),由此表明NO是血管分泌的重要舒张因子。NO还影响着动脉粥样硬化的形成、血小板的聚集、白细胞的黏着、炎症的形成机制等。另外Tirziu等[3]发现内皮细胞群增多引起的NO增多在没有传统后负荷增加的前提下引起心肌肥厚。
正常的内皮能够通过合成与分泌血管活性物质主导血管舒张、抗血栓形成、抗炎等。内皮细胞释放血管活性物质是血管对周围环境的反应,如对血流增加或对缺氧等的反应,利用这种特性我们可以测量血管内皮的舒张功能,血流介导的血管舒张功能(FMD)就是利用血流量的增加,刺激内皮细胞释放内皮舒张因子。
血管舒张有两种形式[4]:① 内皮依赖性舒张:指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱)和生理性刺激(如反应性充血)的作用下释放ERDF,作用于血管平滑肌引起血管扩张,这依赖于结构和功能正常的血管内皮,内皮细胞受损或功能异常时,NO释放减少,血管扩张能力降低。既往动物实验证实去除血管内皮细胞后上述反应消失[5];② 非内皮依赖性舒张:指不依赖于血管内皮的外源性N0供体(如硝酸甘油、硝酸钠等)注入体内则直接作用于血管平滑肌引起血管舒张。因为血管平滑肌是血管舒张的最后一个共同通道,所以测量其非依赖性内皮舒张功能可以最大程度上测定动脉的舒张功能。
2 内皮功能检测方法
检测血管内皮功能有许多方法,大体分为有创和无创两类来评价不同的病理生物学特点,Deanfield等[6]认为评价临床症状出现之前的疾病最理想的检测方法应该是无创、可靠、可重复、便宜和易于操作。
2.1 有创检查
2.1.1 冠状动脉内皮功能 分为心导管置入检查、超声和心导管相结合两种Widlansky等[1]认为冠状动脉内注入血管激动剂结合定量血管技术能够直接定量的测定冠状动脉的内皮功能。当冠状动脉内皮未损伤时,注入乙酰胆碱能够刺激感受器产生NO舒张血管,但当内皮功能失调时乙酰胆碱则刺激血管平滑肌细胞产生抑制血管舒张的作用。心导管检查临床多见的就是冠状动脉造影,而冠状动脉的内皮功能测量即是在置入导管的基础上注入血管活性物质。超声和心导管相结合的技术是将超声高频探头或镶齿的多普勒导丝放入心导管至冠状动脉的近端(通常是左冠状动脉前降支),再通过导管注入乙酰胆碱(间隔1~2 min逐渐增加注入的浓度),最后冠状动脉的内皮功能就能通过分析剂量 反应曲线来评价。冠状动脉内插管被认为是早期评价冠状动脉内皮功能失调的金标准,但是这种方法有创、昂贵,并且有插管的风险性,而且不能用于一般人群的筛检。这也就限制了这种方法的应用。
2.1.2 肱动脉内注入血管舒张剂(如乙酰胆碱,硝普钠) 末梢动脉(如肱动脉)的内皮功能和冠状动脉的内皮功能有联系。因此,冠状动脉内插管注入血管活性物质的技术也能应用于肱动脉,而肱动脉内皮功能测量更可行,插管的潜在危险性也更小。通过插入肱动脉的动脉套管注入血管舒张剂可以判断肱动脉对血管舒张剂的反应情况,间接反映血管舒张功能。
2.2 无创检查
2.2.1 超声测量肱动脉内皮功能 末梢动脉(如肱动脉)通过释放内皮活性物质应对物理或化学刺激,通过增加末梢动脉血流量引起血管壁剪切力的改变而刺激内皮细胞释放NO,引导血管舒张,这种方法被称为血流介导的舒张功能(FMD),它反映了血管内皮产生NO的能力。FMD是由反应性充血引起,并已经被认为可以反映全身内皮依赖的由NO介导的血管舒张功能[7]。当出现动脉粥样硬化和心血管疾病时内皮受损时,舒张功能就被抑制。
内皮依赖的舒张功能FMD实验:在平静状态下二维超声清晰显示出动脉管壁,然后加上M型超声检测30 s~1 min的管径变化,记录下管径变化的波形。然后向捆绑于前臂的袖套气囊内迅速充气至压力高于正常收缩压,持续时间约5 min。一般成年人充气压力到300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),小孩至200 mm Hg,患者调到高于收缩压以上50 mm Hg,放气后记录2~5 min的管径大小的变化[8]。肱动脉(或桡动脉)的管径随着血流量的变化而改变,记录下此时的波形,这就是充血后动脉的曲线,比较充血前后的管腔内径,就可以计算出FMD,FMD=(充血后内径 基础内径)/基础内径×100%,正常值为10%~20%。
FMD的测量是可重复的,并且在好的实验室里其短期(间隔两小时)和长期(间隔三周)重复测量的肱动脉的直径变异系数为仅3%~4%[9]。这种方法不仅无创、安全而且比有创检查快得多,其结果也更接近冠状动脉的内皮功能。然而,FMD的测量值不仅与操作人员而且还与患者有很大关系,操作人员的熟练程度、患者与操作人员的合作程度均直接影响其测量结果。FMD的准确性与血管内径有直接关系,血管内径通常是由血流量/血流速度计算而得,在气囊放气最初10 s时血流量最大,而此时血管内径却没有明显变化,怎样测得血管最大内径也是目前面临的一个问题,陆盈等[10]通过实验证明在松袖套后35 s开始,以不大于15 s为间隔,进行连续多次测量,并以50~80 s为重点观察时间段,能较准确地测到血管内径的最大值,从而使血管内径测量更精确。另外血流速度与血液粘滞度也有关系,如果受检者存在血液系统疾病,也会对结果造成影响。最近ALOKA公司新开发的血管回声跟踪技术能实时采集管壁运动所产生的射频信号,利用相位跟踪方法实时显示管径变化曲线,使管径的测量精确度达到了0.01 mm,能更好的测量并反映内皮功能。目前血管回声跟踪技术已大量运用在颈动脉、肱动脉、腹主动脉的内皮功能测量上,顾鹏等[11]利用血管回声跟踪技术对高血压患者研究发现颈总动脉压力 应变弹性系数(Eρ)高于正常对照组,血管弹性比正常人降低。
2.2.2 应变力计体积描记术(评价反应性充血) 应变力计体积描记术是通过使用应变力计体积描记术测量反应性充血过程中的前臂血流量[12]。这种技术无创、简单、可重复,结果对操作者的依赖性更少,但其特异性比FMD小。记录反应性充血时间段内的最大充血血流量和全程内的时间 血流曲线可以提供一个评价内皮功能的重要信息。内皮功能在反应性充血后出现的起决定性作用的最大血流量后即可评价,通过记录前臂反应性充血5 min内的血流,计算基线和最大值的血流百分率改变评价内皮功能[1],也可通过分析反应性充血过程中的时间 血流曲线[12]了解内皮功能。反应性充血的时间 血流曲线下的面积反映了动脉缓慢抵抗的能力。
2.2.3 脉搏波分析(PWA) 在脉搏波评价上,将微量测压计镶齿的探头放在桡动脉的皮肤表面,持续的记录下末梢桡动脉的20个以上的脉搏波波形就可以用于分析了。为了能够精确的测量,微量测压表还须装配有光压将血管壁弄平整以使管腔内穿透管壁的力量能够与动脉表面相垂直。利用脉搏波可以在β 肾上腺素能药注入前后评价相关的拐点位置了解内皮功能,这与肱动脉的超声技术一样是很有吸引力的,易操作而且不需要动脉插管。
2.2.4 血流介导的MRI 虽然血流介导的MRI相对超声介导来说对操作者的依赖性更小,能同时评价末梢动脉和中心动脉内皮功能。但此方法已经被证实和超声测得的内皮功能不一致[13],而且这种方法因为昂贵而使得其使用范围更小,还有一般基于MR技术的缺点[14]。
2.2.5 其他无创检查 眼角膜的脉搏波分析、数字脉搏波轮廓分析、注入舒喘灵的光体积描记术等,脉搏波分析和舒喘灵介导的脉搏轮廓分析是最近出现的新方法,它比超声介导的FMD更便宜,但因为变异大所以要求很多的样本,另外在儿童的实验中他们不是很可靠[15]。
2.3 微血管技术
2.3.1 激光多普勒皮肤流量学 是最近才被用于肱动脉的内皮功能的测量的,它仍然被认为是一种研究的工具[16],而且在血管内皮功能失调上的病理生物学机制是否一样仍然不是很清楚。
2.3.2 眼压的数字脉搏波幅(PAT) 是最近才应用于冠状动脉的微血管内皮功能失调的,其可重复及实用性有待于更一步的研究。
3 临床应用
世界卫生组织2001年调查发现全世界每年约有52%的人死于心血管疾病,心血管疾病严重威胁着人类的健康,认识心血管疾病的危险因素并对其进行早期预防能够有效的降低患者的发病率。在冠状动脉或末梢动脉粥样硬化发展之前,可以通过应激源刺激测定损伤的内皮功能。FMD可以有效的评价NO依赖性的内皮功能,并能够评估一些心血管疾病的危险因素对内皮功能的影响(如吸烟、高血压、高半胱氨酸、高三酰甘油、高血糖、肥胖)。外周表浅血管超声内皮功能检测可反映冠状动脉病变,表浅血管结构和功能的综合评价则有利于冠心病早期动脉硬化发现和疗效判断[17]。黄芸等发现高三酰甘油血症患者内皮依赖性血管舒张功能明显受损[18],为心血管疾病的早期预测提供了一个有利证据。血流介导的舒张功能被广泛应用于评价心血管疾病,Gregorio等[19]认为FMD能够独立预测有末梢动脉疾病(PAD)的心血管事件,不仅如此,FMD还能诊断高危人群的冠状动脉狭窄[20],预测心肌梗死后的患者的心脏疾病等[21]。随着无创技术的发展和操作人员技术的提高,FMD能够在心血管疾病高危人群和自愿者起早期监测并通过针对性的降糖、降脂、激素替代治疗及部分药物,如阿司匹林等,能延缓或逆转内皮功能的下降趋势,降低心血管疾病的发生率。
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