浅谈糖尿病肾病的发病机制的新进展

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【摘要】糖尿病肾病的发生发展主要与遗传易感因素、糖代谢异常、脂代谢异常、肾血流动力学改变、炎性反应及细胞因子等方面研究并阐述糖尿病肾病的发病机制，从而寻找预防和治疗糖尿病肾病的最有效方法。

【关键词】糖尿病肾病；发病机制；研究进展

【中图分类号】R9145.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0523-02

糖尿病肾病（DN）是糖尿病的严重微血管并发症之一。以基底膜（GBM）增厚、系膜区扩张、胞外基质堆积为病理特征，是引起终末期肾衰的重要原因，也是DM病人的主要死亡原因之一。发病机制复杂，至今尚未完全阐明，涉及遗传因素、糖代谢紊乱、血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多种因素环节[1]。现结合国内外资料，就近年来对DN的发病机制研究综述如下。

1 遗传因素

DN为多基因参与的遗传性疾病。现以证明，血管紧张素转换酶（ACE）基因、血管紧张素I型受体（AT1R）基因、醛糖还原酶（AR）基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因及胱硫醚B合成酶基因的多态性都与DN关系密切[2]。

2糖代谢异常[3]

2.1 多元醇通路的激活

多年来的研究显示：多元醇通路的活性与 DN的发生和发展密切相关。

2.2 蛋白质非酶糖基化终末产物（ AGEs）

研究表明，高血糖会使体内大分子物质核酸及蛋白质等非酶糖基化，最终形成 AGEs，AGEs是 DN 发病机制的主要原因之一。

2.3蛋白激酶C

高血糖使二脂酰甘油生成增加，激活蛋白激酶C，诱导ROS合成，上调细胞黏附因子在肾小球系膜细胞中的表达，促进肾小球处白细胞聚集，加速肾小球损伤。

2.4 氧化应激增强

糖尿病时氧化应激反应增加。近年研究热点是氧化低密度脂蛋白（LDL）在糖尿病肾病发生、发展上的作用。

3肾脏血流动力学改变[2，3]

肾脏血流动力学的改变是DN发生发展的重要原因，肾血流动力学改变可以导致蛋白尿的产生、肾小球内皮和上皮细胞的损伤、AngⅡ及TGF-β1的过度表达，从而导致ECM增加，肾小球硬化[4]。

4 炎症反应[5]

多年的研究发现，DM时体内多种炎症因子、炎性介质的标志物增高，且DM的许多重要并发症如DN与炎症密切相关，因此有人提出DM是一种糖、脂肪代谢紊乱引起的炎症性疾病。多项临床研究也证明了炎症介质参与了DN的发生、发展。因此，炎症机制在DN发病中的作用越来越受到重视，很多研究表明炎症机制是DN持续发展的关键因素。

4.1 单核细胞趋化蛋白-1（ MCP-1）

DN 患者体内 MCP-1 表达上调，MCP-1 作为单核细胞最强的趋化因子可以使黏附分子表达增加，并且促进单核细胞在肾小球中的聚集。

4.2 肿瘤坏死因子-α（ TNF-α）

TNF-α 可影响内皮细胞功能，从而改变血管的结构和功能。

4.3 C 反应蛋白（ CRP）

近年来研究显示： DN 患者的 CRP 水平与尿白蛋白的排泄率成正比，这表示炎症反应与 DN 的发生和发展密切相关。

4.4 白细胞介素-6（ IL-6）

IL-6 是一种多功能细胞因子，主要由单核-巨噬细胞和脂肪组织分泌，同时也可也在血管内皮细胞及肾脏细胞中产生。

5 细胞因子[4，5]

5.1 转化生长因子 β（ TGF-β）

TGF-β 是一种可以由多种细胞分泌的具有多重生物学效应的细胞因子，是 DN 发病的最主要的细胞因子。研究发现：TGF-β可以使细胞外基质聚集增多，并且可以通过上调金属蛋白酶组织抑制因子（ ⅡMP） 和蛋白酶抑制因子（ PAI） 的合成来降低基质金属蛋白酶的表达，以达到阻止细胞外基质降解的目的。

5.2结缔组织生长因子（ CTGF）

近年来，研究者发现了一种 TGF-β 下游信号介质 CTGF，它是一种新的生长因子，当其表达异常时会导致肾脏纤维化，血流动力学改变、高糖及糖代谢紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等都可以上调 CTGF 的表达。

5.3 血管内皮生长因子（ VEGF）

VEGF 是一种作用于血管内皮细胞的细胞因子，具有促进血管生成、增加血管通透性、促进肾脏肥大等生物学活性.

5. 4 胰岛素样生长因子 1（ IGF-1）

IGF-1 主要在肾脏中合成，是一种重要的自分泌和旁分泌因子，它通过作用于自身受体促进细胞的增殖、生长与分化.

6 讨论与展望

糖尿病肾病（ DN） 是糖尿病导致的肾脏损害，其发病机制与多种因素密切相关，包括糖代谢紊乱（ 多元醇通络的活化、蛋白激酶 C 的激活、糖基化终末产物的积聚） 、血流动力学异常、氧化应激、细胞因子参与及遗传因素等[5]。虽然近年来许多学者对 DN 的发病机制做了大量的研究，但其机制尚未完全阐明，进一步研究 DN 的发病机制对于寻找本病有效的防治方法具有重要意义。

参考文献

[1]王战建.糖尿病肾病发病机制的研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2006，26（5）：693-695.

[2]陈志宏，颜 勇，宋成军，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].承德医学院学报，2010，27（2）：184-186.

[3]丁志珍，陈卫东.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华全科医学杂志，2011，9（2）：284.

[4]李娜，孙汇，王拓，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].北华大学学报（ 自然科学版），2012，13（1）：68-71.

[5]孙志强.糖尿病肾病研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2010，24（6）：539-540.