中药对血管内皮细胞损伤的保护作用的研究进展

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摘 要：血管内皮细胞在创伤修复、 血管生成、 止血等一系列生理和病理过程中起着重要作用。血管内皮细胞的损伤是多种疾病发生、发展的基础，寻找改善血管内皮功能障碍的药物具有重要意义。从中药对血管内皮细胞脂质过氧化损伤、血管内皮细胞活性物质的释放、血管内皮细胞凋亡的影响3个方面入手，综述近年来中药及提取物对于血管内皮功能的影响，为进一步实验研究血管内皮功能提供参考依据。

关键词：中药；血管内皮细胞；综述

中图分类号：R826.61文献标识码：A文章编号：1673-7717(2011)12-2648-03

Review of Chinese Medicine Influence on Vascular Endothelial Cells Injury

WU Xutong1，ZHU Xuanxuan1，LI Qiyi1，WAN Meng2

(1.Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China；

2.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China)

Abstract:Vascular endothelial cells play an important role in wound repair, angiogenesis, and hemostasis.Vascular endothelial cell injury is the basis for the development of varieties of disease.It is important to explore the drug of improving vascular endothelial dysfunction.The article reviews Chinese medicine which influence on endothelial cell lipid peroxidation, vascular endothelial cells release of active substances and vascular endothelial cell apoptosis in order to provide reference for vascular endothelial function for further experimental study.

Key words:Chinese medicine;Vascular endothelial cells;review

血管内皮细胞是连续被覆在全身血管内膜的一层细胞群，这一细胞群被体外细胞培养成功以来，对它已有了很深入的了解。现已证实血管内皮细胞层不仅仅是血液和组织的屏障，还具有合成多种血管活性物质的能力。它的作用包括：通过释放血管活性物质如一氧化氮(NO)、前列环素( PGI2) 、内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)等多种因子调节血管的舒张和收缩；提供一个抗血栓形成及抗血细胞黏附的表面；合成和分泌一些生长调节因子及细胞因子，调节正常的生理功能；调节血管的通透性。血管内皮细胞通过调节血液中可溶性物质。各种血浆水分子及细胞成分进入周围组织，起着选择性通透屏障作用，同时还维持血管基底膜静息时胶原及糖蛋白的稳定；在转运脂蛋白进入动脉壁时有修饰(氧化)胶蛋白的功能，因此保持内皮细胞功能的完整性，在心血管系统稳态调节中起重要作用。血管内皮细胞的损伤与多种心血管疾病(如动脉粥样硬化、高血压、血栓形成等)有密切的关系。从整体、细胞、分子水平研究对血管内皮细胞具有保护作用的药物对心血管疾病的防治研究具有重要意义\[1-3\]。

内环境紊乱与内皮细胞功能受损相互影响，如缺血缺氧、高血糖、高血脂等都会导致内皮细胞的损伤；另一方面内皮细胞功能受损又会引起或加重糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等疾病。近年来已证实多种中药能从多个方面保护血管内皮细胞免受损伤和促进内皮细胞增殖，从而为中药治疗血管内皮细胞功能受损相关性疾病提供了药理学依据。本文就近年来中药对血管内皮细胞的保护和增殖作用做一综述。

1 中药降低血管内皮细胞脂质过氧化损伤

导致内皮细胞损伤的氧化性物质主要是氧自由基。氧自由基是一种具有很强破坏力的炎性递质，几乎对所有体内大分子都可造成氧化损伤，破坏间隙基质或使炎性递质释放，从而损伤内皮细胞，引起屏障受损、血管通透性增加。部分中药可通过减轻血管内皮细胞的脂质过氧化，减少氧化产物丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)等物质的产生，增加超氧化物歧化酶(SOD)的含量，抑制氧自由基的生成等作用来提高细胞的抗氧化能力。

张太国等\[4\]以化瘀祛痰、益气养阴、宁心安神为治则，研究胸痹通胶囊对异丙肾上腺素对心肌缺血模型大鼠的影 响，胸痹通胶囊可通过提高SOD等的活性以及纠正缺血时血管活性物质的释放而发挥内皮细胞的保护作用。槲皮素和异鼠李素是沙棘中提取的主要成分，它们可以通过抑制氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）触发的超氧化物、低密度脂蛋白受体1 (LOX-1)的表达，促使内皮细胞合成内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)，抑制和减少ox-LDL介导的细胞死亡和内分泌障碍\[5\]。牛樟芝\[6\]能保护低密度脂蛋白(LDL)免被过氧化从而保护血管内皮细胞免受损伤。顾耘\[7\]采用人脐静脉内皮细胞原代培养，加ox-LDL共同孵育造成血管内皮细胞损伤模型，用中药血清药理学方法将药物血清作用于细胞模型，用MTT法测细胞生存率，并设舒降之(辛伐他汀)组进行对照，结果发现ox-LDL组内皮细胞生存率明显降低；软脉煎组和舒降之组均能显著提高细胞生存率；软脉煎组细胞生存率高于舒降之组，提示软脉煎能改善ox-LDL对内皮细胞的毒性作用。李文桐\[8\]等观察通络方剂对1型糖尿病大鼠血清抗氧化指标和大血管内皮细胞损害的影响，发现通络方剂可以增加还原性物质谷胱甘肽的含量，增强抗氧化酶超氧化物歧化酶的活性，提高总抗氧化能力能力。

2 中药调节血管内皮细胞活性物质的释放

正常血管内皮通过内皮细胞分泌一系列血管活性物质来调节血管张力，参与管腔内止血和调控血管平滑肌的增殖。血管内皮细胞分泌的活性物质有舒血管活性物质(NO、PGI2等)和缩血管活性物质(ET-1、TXA2、Ang-Ⅱ等)。这两类活性物质相互对立又联系，调节血管及内环境的平衡。在病理条件下内皮细胞分泌的一氧化氮、PGI2等物质会减少，而ET-1、TXA2等物质的分泌则会增加，从而导致内皮细胞分泌这两类活性物质的比例失去平衡及内皮细胞损伤。

有实验证明牡丹皮可以降低糖尿病大鼠血中的ET、TXA2含量，升高6-Keto-PGF1α的含量，说明牡丹皮对糖尿病大鼠血管内皮细胞具有一定的保护作用\[9\]。刘平等\[10\]采用低氧处理的大鼠血管内皮细胞经四逆汤及其组方药提取物作用后，取条件培养液，采用放射免疫法及Griess反应测定培养液中的PGI2，TXA2和NO的代谢产物6-keto-PGF1α，血栓素B2(TXB2)及亚硝酸盐(NO2-)含量。发现四逆汤提取物可以增加低氧处理的大鼠血管内皮细胞培养液中NO、PGI2含量及提高PGI2／TXA2的比值。于超采\[11\]用MTT法检测槲皮素对血管内皮细胞生长的影响，用Griess法检测槲皮素对正常血管内皮细胞及三磷酸腺苷(ATP)、去甲肾上腺素(NA)作用下的血管内皮细胞NO产生的影响，结果表明，槲皮素在5umoL/L-20umoL/L浓度范围内对血管内皮细胞的生长没有明显影响；对血管内皮细胞中NO产生也没有明显的影响作用；但槲皮素能够拮抗ATP和NE对血管内皮细胞NO产生的促进作用，并且其拮抗作用随着浓度的增加而增大。刘洪章等\[12\]收集300例心脑血管病患者资料，随机将患者分为服用补阳还五汤治疗组150例、对照组150例。观察补阳还五汤对心脑血管病患者治疗前后血循环内皮细胞(CEC)计数、ApoE、NO水平变化及血管内皮损伤的关系，以探讨其作用机制和保护血管内皮的作用。通过对患者临床试验证实，补阳还五汤使患者CEC、ApoE含量降低、NO水平增高，服用补阳还五汤治疗组疗效明显好于一般治疗组，且随着中药剂量的增加，疗效变得更加显著。应用麦冬正丁醇提取部位作用过氧化氢损伤的HUVEC24h后，发现麦冬正丁醇提取部位可拮抗由过氧化氢所致的血管内皮细胞一氧化氮水平的升高和PGI2水平的降低，证实麦冬正丁醇提取部位对过氧化氢所致内皮细胞损伤有保护作用\[13\]。通络宁心方(由麻黄、附子、细辛、麦冬、玉竹等中药组成)煎剂共培养可抑制由过氧化氢诱导的HUVEC分泌一氧化氮减少、ET-1分泌增多和P-选择素(Ps)分泌增多，对抗过氧化氢对血管内皮细胞的损伤，对内皮细胞有保护作用\[14\]。

3 中药提高血管内皮细胞的存活率，抑制内皮细胞凋亡

部分中药可通过抑制内皮细胞的凋亡，提高血管内皮细胞的存活率，促进血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌等作用来发挥其保护血管内皮细胞的作用。刘应柯\[15\]等观察脂脉宁药物血清对香烟提取物(CSE)诱导的血管内皮(VEC)-304细胞损伤的影响。将培养细胞分为CSE组、空白组、脂脉宁大剂量组、脂脉宁小剂量组。采用MTT、免疫组化和TUNEL等方法，观察各组细胞存活率和凋亡率、相关凋亡蛋白表达及氧化反应指标的变化。发现与CSE组相比，脂脉宁大、小剂量组存活率明显升高，凋亡率降低，Wp53、p21、Bax、Caspase-3表达下调，Bcl-2、mp53表达上调；SOD、GSH-Px、T-AOC活性及GSH含量均升高，MDA含量及NOS活性降低，而脂脉宁大剂量组更明显。赵宏宇等\[16\]利用体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC) ，研究丹参与麦冬的水溶性部位6部位(MD-6)对过氧化氢损伤HUVEC凋亡的保护作用及机制。采用MTT法检测细胞生长活力，Hoechst 染色观察细胞凋亡，流式细胞仪检测凋亡率，Western Blot检测ERK蛋白含量变化。发现给药后凋亡程度减轻，提示丹参与麦冬的乙酸乙酯提取部位MD-6具有保护内皮细胞，抗内皮细胞凋亡的作用。李文明等\[17\]探讨川芎嗪(TMP)对脂多糖(LPS)诱导引起的HUVEC损伤的保护作用。结果证实，LPS可以引起内皮细胞基因组DNA的断裂损伤，并将细胞阻滞于G0／G1期从而诱导细胞凋亡，而TMP 则可以有效的抑制LPS的这种诱导作用。LDL可能通过激活Caspase-3使血管内皮细胞凋亡，高爱社等\[18\]应用大鼠模型，通过研究oxLDL诱导的血管内皮细胞凋亡及其介导机制，发现黄芩苷可通过抑制Caspase-3酶活性从而抑制LDL诱导的细胞凋亡。严玉平等\[19\]发现乌鸡白凤丸发挥抗血管内皮细胞凋亡作用，可能也与抑制Caspase-3酶活有关。人参皂苷Rgl处理可使ox-LDL损伤的牛主动脉内皮细胞皱缩、脱落的细胞量减少，使细胞凋亡率下降，逆转ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡，对内皮细胞有保护作用\[20\]。

4 结 语

综上所述，通过动物实验及体外细胞培养的研究表明，多种中药及有效成分可通过降血脂、抗氧化损伤、调节内皮细胞活性物质分泌、抗细胞凋亡等，达到保护VEC功能的目的，中药治疗内皮功能障碍相关性疾病有其优势：①中药多为植物药， 获得比较方便，价格低廉，容易被人们接受；②以中医基础理论为依据，配合针灸、外敷可以提高疗效。虽然目前中药抗VEC损伤的研究从微观角度阐释了部分作用机制，但中药复方，即使是提取物也都是若干物质的混合体，其多靶点作用途径仍需重视，大量研究仅涉及内皮细胞的各种分泌因子在 中药药理作用下的变化，对于通过何种环节和方式调节未能完全阐明。随着现代分子生物学技术的发展，利用基因组学、蛋白组学、代谢组学等技术研究。对全面了解中药抗VEC损伤的机制作用将具有广阔的前景。

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