中药活性成分牛蒡苷元药理作用研究进展
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摘要：牛蒡苷元是常见中药牛蒡子的主要活性成分，研究已经证实其具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等作用，对其药理作用进行简要综述，为进一步深入研究和应用提供一定参考。
中图分类号：R284；R285 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2013）02-0065-04
牛蒡子（Fruetus Aretii）为菊科（Compositae）植物牛蒡（Aretium lappa L.）的干燥成熟果实，是一种常用的中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽等功能，用于治疗风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒及痈肿疮毒等[1]。牛蒡子的药理活性主要集中在牛蒡苷（arctiin， ARC）和牛蒡苷元（arctigenin， ARG-G）等上[2]。1929年Nose等[3]首次从牛蒡子中获得ARC与ARC-G， ARC与ARC-G的研究日益增多，涉及的领域也越来越广泛。现代医学研究表明，ARC是通过在体内被水解为ARG-G而产生众多活性作用，因此，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的药理作用。牛蒡苷元（图1）具有显著的抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗等功能[4]，且来源丰富，其前体牛蒡苷在中药牛蒡和毛头牛蒡果实中含量较高[5]，具有很高的新药开发价值。本文旨在对中药活性成分牛蒡苷元的药理作用进行综述，为该方面的进一步深入研究提供一定参考。
1 抗炎及免疫调节作用
1.1 抗炎作用
Chae等[6]为寻找新型抗炎药物，对一系列的天然产物进行了筛选，发现木脂素类化合物对炎性因子的释放具有抑制作用，以ARC-G的作用最为明显，ARC-G能显著抑制脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞对TNF-α的释放。Cho等[7]体外研究发现0～32 μmol/L
ARC-G显著抑制脂多糖诱导的鼠源巨噬细胞RAW264.7及人源巨噬细胞U937对TNF-α的释放，且无细胞毒性，此作用能被TNF-α抑制剂所加强。ARC-G还能够有效地减弱由伴刀豆球蛋白和脂多糖以剂量依赖方式诱导的T、B淋巴细胞的增殖。ARG-G对脂多糖和干扰素-C诱发RAW264.7细胞产生NO的机理不相同，ARC-G可抑制干扰素-C信号引起的NO释放，但显著增加由脂多糖诱导的NO的产生。结果表明，ARC-G通过调节免疫应答对活化巨噬细胞、淋巴细胞包括TNF-α、NO产生及淋巴细胞增殖起到抗炎作用的。
Cho等[8，9]探讨了ARC-G抑制炎性介质释放的作用机制，证明ARC-G（0.01～1 μmol/L）能通过I-κBα磷酸化以及p65核转位抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中iNOS的表达，这可能与抑制NO的产生有关。ARC-G通过对有丝分裂原活化蛋白激酶（MAP）酶活性的抑制，诱导活化剂蛋白-1（AP-1）失活，从而抑制了MAP激酶如ERK1/2、p38和JNK的激活，导致了对TNF-α的抑制。
1.2 促小鼠M1细胞分化的作用
研究表明[9]，ARC-G对小鼠的骨髓性白血病细胞（M1））有分化诱导作用，是牛蒡子中促M1细胞分化作用最强的化合物。以ARC-G为母核进行结构修饰来研究促分化作用的构效关系发现，它的脂肪族酯对M1的诱导分化作用强于芳香族酯，正癸酸酯的活性最强，在2 μmol/L时可诱导超过50%的M1细胞分化为吞噬细胞。
2 抗病毒作用
2.1 抗HIV-1作用
抑制HIV-1病毒在人体中的应答循环一般为几个阶段：病毒吸附、病毒与细胞结合、逆转录、整合、翻译、溶解蛋白的卵裂、糖基化、组装释放。ARC-G在体外可显著抑制HIV-1病毒的蛋白p17和p24的表达，而在含有0.5 mmol/L ARC-G的培养液中培养HTLV-3细胞时，逆转录酶的活性被抑制达80%～90%，表明ARC-G可能作用于逆转录阶段。然而，Viletinck等[11]的体内试验证实ARC-G是感染HIV-1病毒的人体细胞系中病毒应答的抑制剂，ARC-G作用于整合阶段，可以抑制原病毒的DNA整合到细胞的DNA中去。此外，Fujihashi等[12]在对分离出的HIV整合酶进行活性测定时发现ARG-G不具活性， ARG-G的活性来源于代谢产物，而非其自身。ARC-G不论在体内还是体外都有抗HIV-1的作用，但其机制还没有明确，有待进一步研究。
2.2 抗流感病毒作用
ARC-G有抗甲2型流感病毒感染的活性。目前在人群中流行的甲型流感病毒为甲1型（H1N1）和甲3型（H3N2）。高阳等[13]对ARC-G在抗甲1型流感病毒方面进行了实验研究，发现ARC-G对离体大鼠气管、结肠、肺动脉、胸主动脉及豚鼠气管有松弛作用。杨子峰等[14]经体内研究发现，100 μg/kg和10 μg/kgpoARC-G均可明显抑制甲1型流感病毒引起的小鼠肺炎突变；100 μg/kg ARC-G对甲1型流感病毒感染的小鼠有死亡保护作用，ARC-G可能会成为一种治疗流行性感冒的有效药物。ARC-G在体内外均有抗甲1流感病毒的作用，但其作用机制尚不明确。
Hayashi等[15]不仅发现ARC-G在体外能够干扰A型流感病毒早期繁殖，抑制子代病毒的释放，还发现ARC-G给药未诱导病毒产生耐药性，而对照药物奥塞米韦能够诱导病毒产生50%的耐药，这对以ARC-G为核心成分的新药开发具有重大的意义和巨大的产业化开发潜力。
3 抗肿瘤作用
Hirose等[16]研究发现用2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4，5-b]吡啶（PhIP）诱发雌性大鼠乳腺癌，在诱发阶段或诱发后阶段给大鼠灌胃给药ARC-G，给药组在哺乳动物的乳腺癌诱发率上和空白组没有明显的差异，但在发病的复杂性和多样性上有明显的降低。癌变实验中明显降低了结肠畸变小囊病灶的平均数量，对胰腺病灶的多样性上有轻微的下降。Hausott等[17]证实ARC-G可以通过诱导结肠直肠癌细胞的凋亡而抑制结肠直肠癌。Awale等[18]研究发现在葡萄糖缺失的体外环境中ARC-G可以诱导胰腺癌细胞PANC-1的死亡。
Takasak等[19]以7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）为引发剂，以乙酸豆蔻佛波酯为促进剂诱发小鼠皮肤癌，然后用ARC和ARC-G进行了小鼠皮肤癌的二相癌变试验，结果表明二者局部和口服给药对皮肤癌均有明显的抑制活性。以4-硝基喹啉-N-氧化物为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明只有ARC-G有活性，而ARC没有活性。Huang等[20]证实了ARC-G可以通过促使MUC-1蛋白及mRNA的上调显著地诱导PC-3细胞的脱落以及细胞数量的减少。ARC和ARC-G抗肝癌的活性有很大的差别。ARC对MeIOx诱发的小鼠肝癌变有协同抑制作用[16]。另一个研究小组进行了大致相同的试验[21]，只是大鼠饮食中添加的肝癌的促进剂为17-betaethinylestradiol（EE）、2-乙酰氨基芴（2-AAF）。实验结果说明ARC有对抗2-AAF诱发病灶的活性，对肝癌变有弱的保护作用。这两项结果提示：ARC对抗肝癌变基本上是无效的，而体内试验显示ARC-G有抗肝癌的活性。Moritani等[22]在体外进行ARC和ARC-G对人肝癌HepG2细胞的毒性试验显示，两者均对HepG2细胞有强毒性，且对肝肠细胞几乎无毒性作用。ARC-G对肝肠细胞的毒性会被谷胱甘肽合成的抑制剂L-buthionine-（S，R）-sulfoximine（BSO）所加强，但对HepG2细胞的毒性不变。ARC-G对HepG2细胞的毒性是光照时间依赖方式的。此外，Kim等[23]发现ARC-G对CCl4诱导的大鼠肝细胞毒性具有保护作用。
采用白血病细胞株HL-60对ARC和ARC-G的抗白血病活性进行研究，以临床上使用的4种抗癌药物作为阳性对照来比较其抗细胞增殖活性和细胞毒性。结果表明，ARC是无效的，而ARC-G对白血病细胞株HL-60具有抑制作用（IC50
4 其他药理作用
ARC有较弱的利尿及泻下作用，能引起小鼠的轻度举尾反应。ARC-G对抗肾血清（NTS）引起的大鼠免疫性肾炎也有对抗作用。ARC-G经灌胃给药，可抑制尿中总蛋白的排泄增加，并改善高胆固醇血症，改善血清生化指标；灌胃给药，可改善尿蛋白，具有抗肾炎作用，能有效治疗急性肾炎和肾病综合征。
对哺乳动物细胞中热休克反应蛋白（Heps）的表达进行调节，可以用来辅助治疗炎症、癌症以及神经性病变等疾病[25]。ARC-G可以抑制热休克转录因子活化的水平以及Heps的合成，从而抑制哺乳动物细胞或癌细胞对耐热性的获得。ARC-G可以作为一种新型的热休克反应抑制调节剂，对过高体温表现的癌症的治疗有帮助作用，然而ARC不具有对热休克反应的抑制作用。
ARC与ARC-G在0.01～10.0 μmol/L剂量内对谷氨酸诱导大鼠皮层细胞产生的细胞毒性有较强的神经保护作用[26]。ARC对蛙下肢及兔耳血管有扩张作用，能短暂降低兔血压。ARC还具有抗豚鼠自然高血压的作用。牛蒡的主要成分木脂素能抑制血小板活化因子（PAF）对血小板的结合作用，认为ARC-G是抗血小板聚集的活性成分，ARC-G可能成为血小板活化因子拮抗药。此外，ARC-G还具有抗老年性痴呆的作用和抑制K+挛缩的作用。
5 展望
近年来ARC及ARC-G已经成为国内外的研究热点，许多新的药理活性已经被阐明。ARC-G的来源广泛，在牛蒡、水母雪莲花（Saussurea medusa Maxim.）、日本榧树（Torreya nucifera （L.） Sieb1 et Zucc1）以及药薯（Ipom oea cairica （L.） Sweet.）等植物中均有发现。因此，ARC或ARC-G有待于被开发为新的药物。由于ARC-G的脱甲氧基化物的作用比ARC-G更强，将ARC-G上的甲基以不同的方式脱去，得到一系列的人工产物，比较其活性从而找到活性更强的化合物也将是今后工作研究的方面。
人医对牛蒡子的临床应用历史悠久，近年来关于牛蒡子的研究逐渐深入，然而对牛蒡子的作用机制、体内代谢的研究却有限，尤其在畜禽疾病防控方面的应用更是空白，在目前免疫抑制性病毒性疾病肆虐、抗生素普遍耐药的现状下，如何挖掘和利用我国珍贵的中药资源值得我们思考和探索。
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