冠心病患者不同病变程度冠脉循环PAMP的变化
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【关键词】 冠心病;肾上腺髓质素前体n端20肽;冠脉循环
【摘要】 目的 研究冠心病(chd)患者冠脉不同病变程度冠脉循环中肾上腺髓质素前体n端20肽(pamp)浓度的变化。方法 用放免法分别测定不同病变程度的chd患者与对照组外周、冠状静脉窦与主动脉根部pamp水平，利用冠状静脉窦?主动脉根部求出经冠脉循环后心脏局部分泌并释放的pamp水平。结果 chd不同病变程度的患者外周血浆中pamp水平与对照组比较差异有统计学意义(p<0.01)，chd组冠状静脉窦pamp水平较主动脉根部及外周高(p<0.01);chd组心脏局部pamp浓度较对照组高(p<0.01)。结论 chd患者血浆pamp浓度明显增高，经冠脉循环后心脏局部有pamp的产生。提示pamp参与了chd的病理生理过程，可能是机体对维持内环境稳态的一种自我保护机制，在chd的病程发展过程中有可能是一种较为重要的血管活性物质。
【关键词】 冠心病;肾上腺髓质素前体n端20肽;冠脉循环
肾上腺髓质素前体n端20肽(proadrenomedullin n?terminal 20 peptide,pamp)具有强大的舒张血管降低血压，抑制血管平滑肌细胞迁移增殖及增加冠脉血流，抑制醛固酮分泌，改善心肌重构等保护心脏作用。血管内皮受损时生成的缩血管因子明显增多。通过对pamp与高血压、心力衰竭关系的研究已证实pamp 不仅是循环激素,也是血管壁细胞旁分泌/自分泌因子,多种体液因素可影响pamp 的产生和释放,参与机体的生理和病理条件下的代偿调节〔1〕。冠心病(chd)患者冠脉循环中是否存在pamp浓度的变化，国内尚无报道。本研究通过术中直接冠状动脉窦取血的方法观察pamp的变化，以探讨其对chd以及冠脉血管的影响。
1 对象与方法
1.1 对象
chd患者64例，男40例，女24例，年龄35～78岁〔平均(62±15.8)〕岁，其中稳定型心绞痛(sa)18例，不稳定型心绞痛(ua)30例，急性心肌梗死(ami)16例。依据1979年who诊断标准，经选择性冠脉造影确诊为chd(至少有一支冠状动脉主要分支狭窄超过50%)。正常对照组20例,男14例，女6例，年龄46～75〔平均(65±9.7)〕岁。临床表现或心电图变化为疑似chd,行冠状动脉造影，结果显示正常或狭窄低于50%，运动平板试验结果为阴性。各组间年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂、吸烟均无明显差别。
1.2 方法
1.2.1 冠脉造影及结果分析
按照美国心脏病学会和美国心脏协会(acc/aha )冠状动脉造影指南，采用judkins法取6个造影，左冠状动脉采用左前斜头位、左前斜足位、右前斜头位、右前斜足位，右冠状动脉采用左前斜、右前斜位。结果由两位高年资、经验丰富的医师独立评判，对sa及ua采用计算机测量冠状动脉主要分支狭窄程度，冠状动脉病变程度采用两种方法评判并计入统计：(1)根据左主干、前降支、回旋支和右冠状动脉4支主要分支受累情况(≥50%为有意义狭窄)定义为单支病变、双支病变和多支病变，若左前降支、回旋支或右冠动脉中1支狭窄者为单支病变组，2支有病变组为双支病变组，3支均有病变为多支病变组。对角支、钝缘支和后降支均计入其主支统计，对于左主干病变者，无论前降支或回旋支有无病变，均为双支病变组，若同时合并右冠状动脉病变为多支病变。(2)对冠脉病变根据gensini评分标准〔2〕进行定量评分，具体方法是：①无狭窄记为0分，1%～24%为1分，25%～49%为2分，50%～74%为4分，75%～89%为8分，90%～98%为16分，99%～100%为32分。②根据病变部位所对应的系数，求出单处病变积分与系数之乘积：左主干×5;前降支系统：前降支近端×2.5、前降支中段×1.5、第一对角支×1、第二对角支×0.5、心尖部×1;回旋支系统:回旋支开口处×3.5、回旋支近段×2.5、钝缘支×1、回旋支远段×1;右冠系统:右冠近段×1、右冠中段×1、右冠远段×1、后降支×1、左室后侧支×0.5。③以上积分求和，取两位医师计算结果的平均值作为每位患者gensini总积分。积分越高表示病变狭窄程度越重。
1.2.2 样本采集
在x线指导下，从右股静脉将7f右冠脉导管插至冠状静脉窦中部或深部。从冠状动脉窦取血，开始的2 ml弃取，留取4 ml;同时经右股动脉插管至主动脉根部，用同样方法留取主动脉根部血样4 ml;在右心导管退出时，采集外周血4 ml。
将血样用二乙胺四乙酸(edta)?na2抗凝，抑肽酶抑制肽酶活性，混匀全血后40℃ 3 500 r/min离心15 min，分离血浆，取2 ml加0.1%三氟乙酸(tfa)6 ml振荡混匀离心，上清液过sep?pakc18柱，先以0.1%tfa洗脱，再用75%甲醇3 ml洗脱并搜集，洗脱液干燥后，-60℃保存，测定时用缓冲液复溶。
1.2.3 放射免疫测定
pamp、血管紧张素ⅱ(angⅱ)的放射免疫测定方法按美国pheonix phaxmacentical公司提供的放免试剂盒要求进行。
1.3 统计学分析
采用spss13.0软件，数据用x±s表示，两组数据间的显著性分析用t检验，多组数据间用方差分析q检验，如差异有统计学意义，再进一步应用lsd法两两比较。
2 结 果
2.1 两组心脏局部pama水平比较
冠脉循环及股动脉中pamp的浓度〔(15.23±7.94) pg/ml〕较对照组〔(6.15±9.09) pg/ml〕明显增高，差异显著(p<0.01)。
2.2 chd患者不同冠状动脉病变支数组pamp水平的比较
各病变支数组pamp水平与对照组比较差异均有统计学意义(p<0.05)，双支病变组外周及主动脉根部pamp水平与单支病变组比较差异无统计学意义(p>0.05)，但双支病变组冠状窦及心脏局部pamp水平与单支病变组比较差异则有统计学意义(p<0.05)，多支病变组外周、主动脉根部及冠状窦pamp水平与双支及单支病变组比较差异均有统计学意义(p<0.05)。见表1。表1 冠状动脉病变支数组间pamp水平的变化
2.3 chd患者外周、冠状窦及心脏局部pamp水平与gensini积分间的相关回归分析
外周血pamp水平与gensini积分无明显相关(r=0.146，p>0.05)。冠脉窦及心脏局部pamp水平与gensini积分均呈明显正相关(r=0.650，0.711，均p<0.001)。
3 讨 论
20世纪90 年代以来对于chd的发病机制提出了损伤反应学说，认为chd与血管内皮细胞之间关系密切。内皮细胞功能失调是chd的始动因素，血管内皮细胞不仅为循环血液与动脉壁之间的屏障，而且还是一个十分活跃的代谢及内分泌、旁分泌器官，可释放多种血管活性物质，包括缩血管因子以及舒血管因子。正常情况下，二者相互作用，调节血管壁张力、凝血过程、免疫过程和组织生长，以维持内环境平衡，干预多种与血管有关的生理和病理过程。内皮功能失调所致的血管活性肽分泌异常会诱发和加重心血管疾病。因此，明确作用于心血管系统的血管活性物质并研究在病理状态下各种血管活性物质的变化及相互间的协调关系具有重要的意义。
本实验中，chd组冠状静脉窦血浆pamp浓度较外周和主动脉根部血浆中pamp浓度均明显升高，外周与主动脉根部血浆中pamp浓度之间差异无统计学意义，对照组外周、主动脉根部及冠状静脉窦血浆pamp浓度差异均无统计学意义，提示chd患者心血管组织分泌并释放一定量的pamp到冠脉循环中，经冠状静脉窦回流的血液占冠状动脉血流的85%,包括室间隔、左心室、主动脉根部血液流出后经过各冠状动脉及静脉后汇集在冠状静脉双侧心房和部分右心室的静脉血流，故冠状静脉窦血浆中的pamp浓度包括了经冠脉循环后心脏局部产生的pamp量，冠状静脉窦?主动脉根部可以部分反映心脏局部产生的pamp浓度〔3～7〕。
本文采用两种方式即gensini评分与冠状动脉病变支数相结合进行研究。结果显示有病变组(单支病变组、双支病变组、多支病变组)外周、冠状窦及心脏局部血浆中pamp浓度均明显高于对照组，多支病变组外周、冠状窦及心脏局部血浆中pamp浓度均高于单支病变组及双支病变组，双支病变组外周血血浆中pamp浓度与单支病变组比较差异无统计学意义，但双支病变组冠状静脉窦及心脏局部pamp浓度较单支病变组明显增高，提示血浆别是冠状静脉窦及心脏局部产生的pamp浓度与病变支数关系较为密切。相关分析发现，gensini 评分与外周血血浆中pamp浓度无明显相关性，与冠状静脉窦、心脏局部pamp浓度均呈明显的正相关，提示冠状静脉窦及心脏局部pamp浓度在反映冠状动脉狭窄程度方面可能优于外周血pamp浓度。
有文献报道，pamp可抑制由血管紧张素ⅱ诱导的血管平滑肌细胞的增殖〔8〕，因此对冠脉血管狭窄有保护作用。此外tsuruda等〔9〕通过将幼鼠的心肌细胞及成纤维细胞置于血清培养基中发现随时间的变化心肌细胞及成纤维细胞均释放出一定量的pamp及肾上腺髓质素(adm)，将培养基中加入血管紧张素ⅱ后可刺激pamp及adm加速分泌，且心肌细胞在缺血缺氧状态下分泌和释放pamp及adm量明显增多。冠脉狭窄的越严重，心肌缺血缺氧越严重，可能刺激更多的pamp的产生以保护机体。
本研究证明了冠状动脉狭窄程度与pamp浓度间的密切关系，冠状动脉狭窄程度越重、狭窄范围越广泛，血浆别是冠状静脉窦及心脏局部pamp浓度越高，提示提示pamp可能参与了chd的病理生理过程，pamp有可能成为反映冠状动脉狭窄严重程度的指标。
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