氯吡格雷联用阿司匹林治疗不稳定型心绞痛
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摘要：目的 观察阿司匹林联用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛的有效性和安全性。方法 348例不稳定型心绞痛病人，冠状动脉造影显示冠状动脉两支以上病变，未行冠状动脉介入治疗，随机分为阿司匹林组(A组)、阿司匹林加氯吡格雷负荷剂量组(B组)、阿司匹林加氯吡格雷联合治疗组(C组)。观察1年，记录3组病人的临床终点事件和不良反应情况。终点事件为心绞痛发作、急性心肌梗死、死亡、脑卒申、严重出血。结果 联用氯吡格雷使心绞痛发作、急性心肌梗死、脑卒中的发生率明显下降(P＜0.05)，出血发生率与阿司匹林比较差异无统计学意义，但严重出血者增加。结论 氯吡格雷与阿司匹林联用可作为抗血小板治疗的首选方法。
中图分类号：R541.4 R256.2 文献标识码：B 文章编号：1672-1349(2007)12-1254-02
新一代抗血小板药物氯吡格雷问世以来，相关的临床试验很多。阿司匹林及氯吡格雷各以不同机制作用于血小板。二者伍用，其抗血小板功能有无增强，能否增加出血危险等备受关注。本研究旨在观察采用阿司匹林伍用氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛病人的临床疗效和安全性。现报道如下。
1 资料与方法
1．1 临床资料 选取2004年10月―2006年9月住院的不稳定型心绞痛病人348例。年龄≤75岁，除外心力衰竭、心源性休克及急性心肌梗死。入院3d内行冠状动脉造影检查。选择冠状动脉造影显示两支或两支以上冠状动脉弥漫病变，狭窄≥70％，无法行冠状动脉介入术(PCI)或冠状动脉搭桥术，或拒绝行PCI或冠状动脉搭桥术者。348例中，男262例，女86例，年龄(36～75)岁。随机分为阿司匹林组(A组，116例)、阿司匹林与氯，比格雷负荷剂量组(B组，116例)、阿司匹林与氯吡格雷联合治疗组(C组，116例)。3组病人年龄、性别差异无统计学意义。
1．2 治疗方法 A组病人人院后前3d先予阿司匹林0.3g，每日1次，4d之后0.1g，每日1次，长期维持。B组在A组治疗基础上加用氯吡格雷，第1天0.3g，次日以后75mg，每日1次，服1年。C组在A组治疗基础上加用氯吡格雷75mg，每日2次，服用(2～4)周；之后75nag，每日1次，服用至1年。3组基础治疗相同，如应用低分子肝素、他汀类调脂药、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类等，同时控制血糖、体重以及戒烟。伴高血压者，调整降压药物，使血压维持在正常水平。
1．3 观察指标 前3个月，每两周化验血常规、肝功能、血脂、血糖、心肌酶等指标，以后每(1～3)个月每半年由专人做心脏彩超。观察1年中临床终点事件的发生率。临床终点事件包括心绞痛发作、心肌梗死、死亡、脑卒中和严重出血。安全性评价指标：包括临床消化道症状及出血情况。出血包括胃肠道、呼吸道、泌尿道和皮肤黏膜等部位的出血。
1．4 统计学处理 计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料以频数、百分数表示，计数资料的比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2．1 有效性 B组、C组心绞痛发作、心肌梗死、脑卒中的发生率较A组明显降低(P＜0.05)。但B组与C组之间差异无统计学意义。整个研究期间，A组死亡4例，死因：急性心肌梗死1例，缺血性脑卒中1例，肺栓塞1例，猝死1例。B组与C组各死亡1例，死因：急性肺水肿1例，严重心律失常1例。详见表1。
2．2 安全性 ①胃肠道症状：3组大致相同，并未因加服氯吡格雷而增加，差异无统计学意义。胃肠道症状多为暂时的，多可耐受，授予胃黏膜保护剂可缓解。出血：A组发生4例轻微出血，无严重出血事件。B组、C组发生11例，其中严重鼻出血1例，严重上消化道出血Ⅱ例，轻微出血9例。B组与C组总出血发生率为4.74％，与A组比较差异无统计学意义，但严重出血增多。详见表1。
2．3 血常规化验 A组白细胞、血小板轻度下降2例。B组与C组白细胞、血小板下降6例，其中严重血小板下降(血小板计数≤40×109/L)1例，两者差异无统计学意义。3组病人在肝功能、肾功能、血脂、血糖、心肌酶、糖化血红蛋白等方面，差异无统计学意义。
3 讨 论
冠状动脉粥样硬化性心脏病是目前世界范围内危害最大的心脏病，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。不稳定型心绞痛是冠心病中最常见的类型。不稳定型心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化易损斑块破裂导致血小板聚集，继发血栓形成所致。不稳定型心绞痛时冠状动脉内血栓绝大多数为非完全性堵塞性白色血栓，含有较多的血小板和少量纤维蛋白。因此抗血小板治疗就显得尤为重要。
阿司匹林是最早用于临床的抗血小板药物。也是作为抗血小板治疗的重要措施。临床试验已证明，阿司匹林能显著降低高凝状态，血栓前状态，降低血栓栓塞性事件的发生率，降低心脑血管疾病的死亡率和致残率，在心肌梗死的一、二级预防以及治疗不稳定型心绞痛发挥着重要的作用。
氯吡格雷是新一代抗血小板药物，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺苷受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，从而发挥其抗血小板作用。
氯吡格雷多用于PCI术病人，近年来推广到不稳定型心绞痛的强化治疗。CURE研究观察了氯吡格雷在急性冠脉综合征病人中治疗获益。结果证实，联合应用氯吡格雷与阿司匹林较单用阿司匹林可进一步降低缺血事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)的相对危险20％。
本研究结果显示，负荷剂量或联合应用氯吡格雷比单用阿司匹林可使不稳定型心绞痛病人的心绞痛发作、心肌梗死及脑卒中的发生率明显下降，与大型临床试验结论相符。联合应用氯吡格雷与单用阿司匹林比较，虽说出血发生率无明显差异，但严重出血增多。本研究提示，在确诊的、活动型的、不稳定型心绞痛病人中，联合应用氯吡格雷与阿司匹林较单用阿司匹林更有效，二者联合应用有可能成为抗血小板治疗的首选治疗措施。负荷剂量或联合应用氯吡格雷治疗，两种方法同样有效。若从经济学角度考虑，选用负荷剂量较合适。
在阿司匹林与氯吡格雷的治疗中。仍有些病人有临件发生。其中多数与病人自行停药，未坚持用药有关。是否有些病人有阿司匹林、氯吡格雷抵抗，或者与其他药物的相互作用(如非类固醇类抗炎药及他汀类药物)所致，或者个体差异等，尚需要进一步研究。
作者简介：何宏茹(1960―)，女，毕业于山西医科大学，副主任医师，现工作于山西太原西山焦煤集团公司职工医院(邮编：030053)。