整合素与肿瘤侵袭和转移的研究进展
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇整合素与肿瘤侵袭和转移的研究进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
文章编号：1009-5519（2007）15-2288-02 中图分类号：R33 文献标识码：A
整合素（integrin）分布广泛[1]，属于细胞黏附分子家族。研究发现整合素可以调节细胞-细胞、细胞-细胞外基质(extracellular matrix，ECM〕间的黏附。整合素所介导的肿瘤细胞与ECM间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力。现就整合素的结构、功能及其对肿瘤侵袭和转移的影响予以综述。
1 整合素的结构和功能
1．1 整合素的结构：整合素是由α、β两个亚基以1∶1比例通过非共价键连接而构成的异二聚体。至今发现脊椎动物受体家族包括至少17个α亚基和9个β亚基，共同组成超过25种不同的整合素[2]。整合素由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成：（1）胞外区：为整合素与配体的特异性结合部位。α亚基存在一个插人区域，对整合素与配体的结合非常重要；β亚基的N端有一个空间结构高度卷曲的插人样区域，与特异性配体结合。（2）跨膜区：相对保守，近膜区域侧却变异多样。多种细胞因子及可溶性调节因子通过与此作用调节整合素的功能。（3）胞内区羧基末端形态多样，与细胞骨架蛋白连接可引起细胞的形态变化，与连接蛋白结合可激活胞内酶链系统，引起信号转导。
1．2 整合素的功能：整合素作为细胞与ECM相互作用的桥梁，是肿瘤细胞实现细胞-细胞、细胞-ECM黏附的重要受体[3]，这个过程是通过结合配体中的“精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸”(Arg-Gly-Asp)简称RGD序列[4,5]实现的。整合素通过胞外区与ECM蛋白―胶原(Collagen，CO)、层黏连蛋白(Laminin，LN)、玻黏蛋白（Vitronectin，VN）、纤黏连蛋白（Fibronectin，FN）及一些细胞表面分子（如ICAM-1、MadCAM-1）结合；通过胞内区与细胞内的骨架蛋白如肌动蛋白（actin）、踝蛋白(talin)、钮蛋白（Vinculin）等相互作用。整合素将ECM与细胞内骨架蛋白连接在一起，维持细胞的形态，影响细胞的黏附、运动、吞噬等作用。
整合素的另一大功能是将ECM承载的信号经过复杂的通路传递至细胞核内，对细胞的形态、运动、存活和增殖产生重要调控作用[6]。目前认为信号传导主要有以下几个途径：（1）调节细胞内钙离子浓度。当整合素激活磷脂酶C(PLC)时，PLC分解磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)产生IP3，IP3刺激胞内钙离子库释放[7,8]。钙离子浓度的变化可调节磷脂酶（phospholipidase，PL）和蛋白激酶(protein kinase,PK)等多种酶的变化，因此阻断钙离子通道就能抑制整合素介导的黏附作用。（2）激活黏着斑激酶(FAK)和整合素连接蛋白激酶(ILK)，二者都是酪氨酸蛋白激酶。整合素与配体结合可引起酪氨酸磷酸化，最终通过MAPK/JNK途径传导信号至细胞核内，调节mRNA的转录和蛋白的表达[9]。（3）通过GTP结合蛋白家族介导信号传导。（4）通过cAMP途径介导的信号传导。Enserink等[10]在已知GTP酶可以介导信号传导的前提下，研究了cAMP在信号传导中的作用。结果发现cAMP信号途径只在α3β1整合素与LN-5中发挥作用。
2 整合素与肿瘤侵袭和转移机制的研究进展
2．1 整合素参与肿瘤细胞的黏附
2．1．1 肿瘤细胞与宿主细胞的黏附：肿瘤细胞在人体血液循环中主要与白细胞、血小板和内皮细胞黏附。（1）含β2亚基的整合素主要存在于各种白细胞表面，它可以与肿瘤细胞表面的其他细胞黏附分子如ICAM 结合，有助于召集肿瘤细胞在脉管内聚集及穿出管壁向远隔组织转移。（2）含β3亚基的整合素主要存在于血小板表面，它参与介导血小板与肿瘤细胞结合，使肿瘤细胞免受吞噬细胞的清除。（3）肿瘤细胞与内皮细胞间的黏附是其穿出脉管的第一步，主要通过肿瘤细胞上的整合素如AII-bβ3、β2、α4β1（VLA4）等与内皮细胞结合。
2．1．2 肿瘤细胞与ECM的黏附：肿瘤细胞与基底膜黏附后方能穿出血管壁。基底膜是一种特化的ECM，它的主要成分包括IV型CO、LN和FN等，这些均可与多种整合素结合，同时不同亚型的整合素如α1β1、α2β1、α3β1、α6β1、α6β4和α7β1等也均可与LN 结合[11]。LN-5(α3β3γ2)是LN家族中和肿瘤转移关系最密切的分子之一。γ2对LN-5的功能有很重要的作用，很多表达LN-5的肿瘤细胞都上调γ2的表达。
2．2 整合素与ECM的降解：目前所知与肿瘤侵袭、转移有关的基质降解酶有两大类：蛋白酶类和糖苷酶类，前者主要降解ECM中的蛋白成分，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，uPA)；后者主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。参与破坏ECM的酶类具有不同程度的特异性，MMP是主要的直接作用者，它通过对ECM中不同成份的降解，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。整合素能调节肿瘤细胞MMP的表达和活性从而提高肿瘤的侵袭和转移能力。
2．3 整合素与肿瘤的血管形成：血管内皮细胞激活是血管形成的第一步，血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子(FGF)参与此信号途径。有研究表明整合素β3与ECM蛋白相互作用在血管平滑肌细胞(VSMC)黏附与迁移方面起重要作用[12,13]。体外培养VSMC随β3的表达增加而迁移增加，使用β3抗体能阻断骨桥素诱导的VSMC迁移，表明ECM对VSMC的影响主要是通过β3来实现。而且β3能够通过激活内皮生长因子受体-2(FlkI)，使VEGF发挥刺激内皮细胞增生和毛细血管形成的作用[14,15]。Matou[16]等的研究也表明整合素α6与血管生成相关。体外实验中，单用α5β1或ανβ3整合素的拮抗剂并不足以影响内皮细胞形成血管管腔的能力，而同时抑制ανβ3和α5β1整合素的功能，血管生成受阻，说明α5β1和ανβ3之间有协同作用。
2．4 整合素介导的细胞凋亡：凋亡信号启动机制的丧失是肿瘤形成的关键。整合素结合到ECM配体，激活几种生存机制，从而阻止凋亡。Kozlova[17]等用荧光激活细胞分类器，PT-PCR方法研究发现，肿瘤细胞与ECM接触，基质被破坏后会产生一种激活信号而引起细胞凋亡，此信号的传感器就是整合素ανβ3。ανβ3可促进癌细胞与胶原基质结合而抑制肿瘤细胞凋亡，而对于基质脱离的癌细胞，ανβ3又可下调自身表达而阻断肿瘤anoikis（失巢凋亡）的发生。上述两种不同作用对肿瘤的局部生长和侵袭转移均有重要意义。锚定黏附性细胞在凋亡过程中丢失了结合到固定ECM的能力。研究表明[18]，整合素αν的耗竭使细胞和ECM分离，从而介导凋亡，细胞经历一种被称为“整合素调节性死亡”（integrin mediated death,IMD）的凋亡形式。他们在胶原明胶这样缺少整合素配体的基质上所做的实验表明，ανβ3的表达将导致Caspase-8在细胞膜上重新出现，从而使Caspase激活，导致细胞死亡。
3 整合素与肿瘤的关系
整合素α6亚基主要和β1和β4亚基结合，组成的α6β1和α6β4是LN的特异性受体[19]，该受体与肿瘤侵袭转移有关。肝癌极易发生血行浸润，引起肝外及肝内侵袭转移。因此可以推测在原发性肝癌（HCC）致癌作用中某些特定的LN受体发生改变。据报道，在包括HCC在内的多种恶性肿瘤中均显示层黏连蛋白结合蛋白（LBP）及整合素α6有显著增高，且与其侵袭转移能力呈正相关[19]。
上皮性卵巢癌（EOC）通过肿瘤细胞脱落种植于腹腔间皮细胞发生扩散，EOC迁移受多种整合素β1亚基与ECM蛋白相互作用的调节。癌细胞向FN、Ⅳ型CO和LN的迁移分别由α5β1、α2β1和α6β1介导。α5β1是FN介导EOC与间皮结合的主要受体，它促进约50%的EOC细胞与腹膜间皮结合；α2β1介导的EOC细胞与Ⅰ型CO的相互作用可能在多个水平上促进EOC细胞的转移播散。ανβ6可促进EOC细胞侵入间皮细胞下基质，其高、中度表达与ECM的纤溶酶原依赖性降解增强相关[20]。
整合素通过识别特殊的黏附分子如ICAM等来改变细胞的黏附性。Yasuda等[21]通过实验发现刺激整合素β1能降低肺癌细胞上ICAM-1的表达，使肺癌细胞间黏附能力下降，有利于其进入血流后形成细胞团，抵御免疫细胞的杀伤。有学者报告整合素β1抗体可明显抑制几种人肺癌细胞的黏附作用，证明了β1在人肺癌细胞黏附到基底膜过程中是不可缺少的[22]。Murkhopadhyay等[23]通过体外试验发现使用整合素β1可以使肺癌细胞内酪氨酸磷酸化，从而在提高肺癌细胞Ⅵ型CO的黏附作用中起重要作用。
参考文献:
[1] Howe A，Aplin AE，Alahari SK，et al.Integrin signaling and cell growth control [J].Curr Opin Cell Boil,1998,10(2):220.
[2] Humphries MJ.Integrin structure[J].Biochem Soc STrans,2000,28(4):311.
[3] Yano H，Mazaki Y，KuroKawa K.Roles played by a subset of integrin signaling molecules in cadherin-based cell-cell adhesion[J].The Jou-rnal of Cell Biology,2004,166(2):283.
[4] Chen X，Liu S，Hou Y,et al.MicroPET imaging of breast cancer alpha v-integrin expression with64Cu―labeled dimeric RGD peptides[J].Mol Imaging Biol，2004，6(5):350.
[5] Janssen M，Frielink C，Dijkgraaf I，et al. Improved tumor targeting of radiolabeled RGD peptides using rapid dose fractionation [J]. Cancer Biother Radiopharm,2004,19(4):399.
[6] Miranti CK,Brugge JS.Sensing the environment:a historical perspective on integrin signal transduction[J].Nat Cell Biol, 2002,4(4):83.
[7] Lynch L，Vodyanik PI，Boettiger D，et al. Insulin-like growth factor I controls adhesion strength mediated by alpha5beta 1 integrins in motile carcinoma cells[J].Mol Biol Cell,2005,16(1):51.
[8] Gilcrease MZ，Zhou X，Welch K. Adhesion-independent alpha 6 beta4 integrin clustering is mediated by phosphatidyl inositol 3-kinase[J].Cancer Res，2004，64（20）：7395.
[9] Kim M，Carman CV，Springer TA，et al.Bidirectional trans membrane signaling by cytoplasmicdomain separation in integrins[J]. Science，2003，301(5640):1720.
[10] Enserink JM，Price LS，Methi T,et al.The cAMP-Epac Rap1 pathway regulates cell spreading and cell adhesion to laminin-5 through the alpha3beta1 integrin but not the alpha6beta4 integrin[J].J Biol Chem， 2004，279(43):44889.
[11] KatayamaM,Funakoshi A,Sumii T,et al.Laminin gamma2-chain frag-ment circulating level increases in patients with metastatic pancre-atic ductal cell adenocarcinomas[J].Cancer Lett, 2005,225:167.
[12] 郝玉宾，洗进坤，韩 梅.β3整合素在生长因子促血管平滑肌细胞黏附和迁移中的作用[J].中国病理生理杂志，2004，20(3): 335.
[13] 刘智敏，韩 梅，温进坤.细胞外基质促血管平滑肌细胞迁移及β3整合素的和黏着斑酶表达[J].中国病理生理杂志，2003，19(2)：163.
[14] Reynolds AR，Reynolds LE，Nagel TE，et al. Elevated FlkI (vascular endothelial growthfactor receptor 2 signalingmediates enhanced angiogenesis in beta3-integrin-deficient mice[J].Cancer Res，2004,64(23):8643.
[15] Shakihaei M，Schulze-Tanzil C，Mobasheri A, et al. Expression of the VEGF receptor 3 in osteoarthritic chondrocytes: stimulation by interleukin-1 beta and association with beta 1-integrins[J].Histochem Cell Bio1,2003,120(3):235.
[16] Matou S,Colliec-Jouault S,Galy-Fauroux I,et al.Effect of an oversu-lfated exopolysaccharide on angiogenesis induced by fibroblast growth factor-2 or vascular endothelial growth factor in vitro[J].Biochem Pha- rmacol,2005,69(5):751.
[17] Kozlova NI,Morozevich GE,Chubukina AN,et al.Integrin alpha v be-ta 3 promotesanchorage dependentapoptosis in human intestinal carcinoma cells[J].Oncogene, 2001,20(34):4710.
[18] Koistinen P，Ahonen M,Kahari VM,et al.alphaν integrin promotes in vitro and in vivo survival of cells in metastatic melanoma[J].Int J Can-cer,2004,112(1): 61.
[19] Tian B,Li Y,Ji XN.Basement membrane proteins play an active role in the invasive process of human hepatocellular carcinoma cells with high metastasis potential[J].J Cancer Res Clin Oncol,2005,131(2):80.
[20] Maubant S，Cruet Hennequart S，Dutoit S，et al. Expression of alpha V-associated integrin beta subunits in epithelial ovarian cancer and its relation to prognosis in patients treated with platinum-based re-gimens[J].J Mol Histol，2005，36(1-2):119.
[21] Yasuda M，Tanaka Y，Tamura M，et al. Stimulation ofbetal integrin down-regulates ICAM-1 expression and ICAM-1-dependent adhe-sion of lung cancer cells through focal adhesion kinase[J].Cancer Res,2001,61(5): 2022.
[22] Xu Z,Ma DZ,Wang LY,et al.Transforming growth factor-beta2 stim-ulated protein kinase B serine-473 and focal adhesion kinase tyro-sine phosphorylarion dependent on cell adhesion in human hepato-cellular carcinoma SMMC-7721 cells[J].Biochem Biophys Res Comm-um，2003，312(2)：388.
[23] Mukhopadhyay NK,Gildriist D.Integrin-dependent protein tyrosine phosphrylationis a key regulatory event in college-mediated adhe-sion and proliferation of human lung tumor cell lines Calu-1[J]. Itnn Thoracsurg，2004，78(2)：450.
收稿日期：2007-04-03