危重病相关的血小板减少及功能障碍
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DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.027
基金项目：国家自然科学基金重点项目（81130035）；国家重点基础研究发展计划项目（2012CB518102）
作者单位：264200 山东省威海，威海市立医院重症医学科（王大伟），超声科（尹贻梅）；总医院第一附属医院烧伤研究所（姚咏明）
危重病患者常存在血小板减少和血小板功能障碍，这两种病理改变均增加患者的出血风险和病死率[1]。因此充分认识其发病机制，及时作出正确处理，对改善危重病患者的预后非常有益。
1 血小板减少症的病因及发病机制
通常将血小板计低于100×109 L-1定义为血小板减少症。危重病患者血小板计数下降首先排除假性血小板减少症，这种现象常见于血标本抗凝不充分和血液中存在EDTA相关抗体[2]。此时血小板在采样管中聚集，导致血小板计数下降，外周血涂片可见血小板团块。严重脓毒症、自身免疫、肿瘤、肝脏疾病容易形成EDTA相关抗体。
血小板减少症（thrombocytopenia， TCY）的发病机制包括：血小板破坏增加，血小板产生减少，稀释性血小板减少症和血小板分布异常。免疫机制介导的血小板破坏见于特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura， ITP）、药物诱导的的血小板减少症（drug-induced thrombocytopenia， DIT）、病毒感染（如EBV、CMV、HIV、HCV感染）、输血和移植。非免疫机制介导的血小板破坏见于脓毒症、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation， DIC）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征（thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome， TTP/HUS）、HELLP综合征（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets syndrome）、心肺转流和巨大血管瘤。血小板产生减少由骨髓抑制、骨髓破坏和血小板生成素生成减少导致。常见于病毒感染（如风疹、水痘、EBV、HIV、细小病毒感染、流行性腮腺炎、接种麻疹疫苗），药物不良反应，放化疗后，营养不良（如维生素B12、叶酸、铁缺乏），肝脏疾病和造血系统疾病。ICU患者大量失血后大量补液可导致稀释性血小板减少症，输注血小板可以纠正[3]。脾大或门脉高压可导致血小板在脾脏或循环系统以外滞留，血小板分布异常，循环中的血小板减少。门脉高压血小板减少症的发生机制还包括肝脏血小板生成素减少、骨髓抑制和血小板免疫破坏[4]。
2 与血小板减少症相关的危重病
与血小板减少症相关的危重病主要有脓毒症、弥散性血管内凝血、大量失血、药物诱导的血小板减少症、免疫性血小板减少症和血栓性微血管病。前四种病理情况占据了危重病血小板减少症病因的90%以上。
2.1 脓毒症
脓毒症表现为体内失控的炎症反应，炎症激活凝血系统，凝血酶急剧增加，强有力的激活血小板[5]。血小板在内皮细胞表面不断激活、消耗和破坏，致使血小板数目下降。高水平的巨噬细胞集落刺激因子促进单核细胞和巨噬细胞不断吞噬骨髓中的巨核细胞和其他造血细胞，导致血小板生成减少[6]。此外，血小板在脓毒症患者脾脏和内皮细胞表面滞留也是脓毒症血小板减少的机制之一。脓毒症患者血小板减少时，应采取综合治疗措施，包括控制感染、液体复苏、血管活性药物、糖皮质激素、血糖控制等措施的“集束化”治疗[7]，必要时输注血小板。
2.2 弥散性血管内凝血
脓毒症、创伤、大手术、肿瘤和病理产科均可导致DIC。这些病理因素促使大量促凝物质（主要为组织因子）暴露在循环中，导致凝血酶大量生成，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，血管内纤维素广泛沉积，血小板、纤维蛋白原、凝血酶原、Ⅴ因子、Ⅷ因子大量消耗，导致血栓和出血[8]。另外，纤溶系统激活、蛋白C抗凝系统受损、促凝物质清除障碍均参与DIC的进展[9-10]。DIC导致的血小板减少，其治疗关键在于纠正DIC的病因[11]，必要时输注血制品。患者有活动性出血，或患者存在高出血风险（术后或有创操作前）且血小板计数
2.3 血栓性微血管病
血栓性微血管病包括TTP、HUS、HELLP综合征等一系列疾病，其主要特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和微血管内血栓形成。TTP/HUS经典的五联症为血小板减少、微血管病性溶血、神经精神症状、肾损害和发热[13-14]。血浆置换是TTP/HUS的主要治疗措施[15]。TTP/HUS禁止输注血小板，输注血小板会加剧微血栓形成。HELLP综合征表现为孕期发生溶血、肝酶升高和血小板减少[16]。HELLP综合征导致的血小板减少症应适时终止妊娠，应用皮质类固醇激素[17]；激素治疗无效时可予血浆置换，必要时输注血小板。
2.4 药物诱导的血小板减少症
药物诱导的血小板减少症（DIT）分免疫介导和非免疫介导两类。免疫介导的DIT多出现于用药2周左右，相关药物有肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、抗微生物药（β-内酰胺类、氟喹诺酮、万古霉素、利奈唑胺、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、利福平）、抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠）、利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）、组胺H2受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁）、非甾体消炎药（阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬）、胺碘酮、地西泮、吗啡和金制剂[18]。
肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）分两种，其中Ⅰ型HIT与血栓形成无关，血小板计数常可自行恢复[19]。Ⅱ型HIT通过免疫介导，可导致血栓形成[20]。肝素治疗5～10 d后，血小板较治疗前下降超过50%或新发血栓形成应考虑Ⅱ型HIT。肝素诱导血小板释放血小板因子4（platelet factor 4，PF4），导致肝素-PF4复合物形成，机体产生的IgG型抗体与肝素-PF4复合物结合，随后血小板被激活。PF4再次释放，周而复始，血小板大量消耗，血小板计数下降。激活的血小板释放大量微粒，导致血栓形成[21]。Ⅱ型HIT治疗包括立即停用肝素制剂，抗凝直至血小板计数恢复到100×109 L-1，随后过渡为华法林口服[22]。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂导致的血小板下降常伴有发热、寒战、低血压、呼吸困难和过敏反应[23]。血液透析、血液灌流、血浆置换为有效的治疗措施[24]。
利奈唑胺诱导的TCY与用药时间、用药剂量、血小板基础值相关[25]。血小板基础值越低，TCY发生风险越高。终末期肾脏疾病也增加利奈唑胺相关TCY的发生风险。万古霉素诱导的TCY持续时间与肾功能相关，肾功能不全时万古霉素代谢减缓，TCY持续时间较长[26]。β-内酰胺类抗生素通过β-内酰胺类半抗原与血小板膜糖蛋白共价结合，引发药物特异性免疫反应，导致血小板减少[27]。美洛培南通过干扰叶酸代谢和免疫机制引发TCY。
乙醇、利奈唑胺、抗肿瘤药和抗病毒药物可以抑制骨髓，影响巨核细胞发育，导致血小板生成减少[28]。这种非免疫机制介导的DIT多起病缓慢，一般需要几周的时间。怀疑DIT时应停用所有可疑药物，出血一般在停药1～2 d后停止，必要时输注血小板。
3 血小板功能障碍
ICU患者血小板功能障碍主要见于药物作用及尿毒症和心肺转流术后。非甾体抗炎药、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂、双嘧达莫、西洛他唑、β内酰胺类抗生素、硝酸酯类药物增、局麻药、三环类抗抑郁药、β肾上腺素受体阻断药、钙通道阻滞剂均可以通过不同的机制导致血小板功能障碍[29-31]。考虑出现药物诱导的血小板功能障碍时，停药或换用其他药物，如有严重出血应当输注血小板。
尿毒症肾性贫血时，红细胞数目减少，血小板在靠近血管中央的位置移动，内皮受损时血小板不容易与内皮发生作用。尿毒症毒素还影响vWF和vWF/Ⅷ因子复合物的功能，进而损害血小板的聚集功能。尿毒症患者并发出血时，应缩短透析间隔，静脉输注去氨加压素，结合型雌激素和冷沉淀也有明确疗效[32]。输注红细胞或应用促红细胞生成素纠正贫血，随着红细胞的提升出血倾向也可得到纠正。
体外循环血液流经血泵和氧合器时，血小板表面纤溶激活，血小板膜糖蛋白Ib与vWF结合位点丢失，血小板功能受损，出血时间延长[33]。因此，无论血小板计数如何，心肺转流术后有出血表现都应输注血小板。
4 血小板输注
是否输注血小板应考虑多方面因素，如血小板下降的原因、血小板下降程度、血小板功能、临床有无出血倾向以及患者将要接受的治疗措施。血小板计数在10×109 L-1以上通常不出现严重出血，但是发热、感染、创伤、低体温、贫血、高血压、凝血功能异常均为出血的危险因素，存在以上危险因素时血小板计数不应低于15×109～20×109 L-1[34]。血小板计数在50×109 L-1以上且血小板功能正常，通常不出现活动性出血，机体可耐受一般手术和有创操作。进行神经外科手术时需要保持血小板计数在70×109～100×109 L-1，以防止致命的的颅内出血。血小板功能障碍且有微血管渗血时，血小板计数正常也应输注血小板，以避免大出血。
肿瘤患者推荐输注单供体血小板，血液系统恶性肿瘤患者建议输注去白细胞血小板 [35]。严重免疫抑制（如放化疗后）患者可能会发生输血相关性移植物抗宿主病，血小板输注前应接受放射线照射。
5 结语
血小板在生理性止血过程中发挥着重要作用，其数量和质量的异常将影响危重病患者的预后。临床中发现血小板数量和功能异常时，需要对其作出合理的解释，同时采取不同的处理。血小板数量和功能的严重异常将导致致命的出血，此时需紧急输注血小板，以降低出血风险。
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（收稿日期：2013-04-16）