卡培他滨联合奥沙利铂治疗老年晚期大肠癌的临床观察

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[摘要] 目的：评价卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗老年晚期大肠癌的疗效与毒副作用。方法：64例老年晚期大肠癌患者均采用卡培他滨联合奥沙利铂治疗，卡培他滨1 250 mg/m2，每天2次口服，第1～14天， 奥沙利铂130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 ml持续缓慢静滴＞2 h，第1天，化疗前均给予国产格拉司琼注射液预防恶心、呕吐反应。21 d为1个周期，每例患者至少2个周期及以上治疗。结果：64例患者均可评价疗效， CR 2例，PR 28例，SD 20例，PD 14例，总有效率（CR+PR）为46.9%。毒副作用主要表现为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反应、神经感觉障碍及手足综合征，对症处置后患者均可耐受。结论：卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗老年晚期大肠癌疗效肯定，毒副作用轻，患者耐受性好，可广泛应用。

[关键词] 老年；大肠癌；卡培他滨；奥沙利铂

[中图分类号]R979.1 [文献标识码] B[文章编号] 1673-7210（2009）06（b）-133-02

大肠癌是人类常见的恶性肿瘤之一，其发病也有明显增多的趋势，手术、放疗是其重要的治疗手段。随着研究的深入，化疗的地位也在逐渐提高，大肠癌患者以老年人居多，但化疗在年长大肠癌患者中的应用还存在争议，在很多临床试验中，年长患者也成为被排除对象。为此我院应用卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌，并进行临床观察，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组为2004年1月～2007年5月我院收治的64例经病理或细胞学证实晚期大肠癌患者，其中，男42例，女22例；年龄55～79岁，平均64.5岁；吸烟者36例，不吸烟者28例；其中，状腺癌26例， 管状腺癌18例， 黏液腺癌10例，印戒细胞癌6例，未分化癌2例，腺鳞癌2例；伴肝转移56例次，肺转移12例次，腹腔或腹膜后淋巴结转移30例次，骨转移6例次，脑转移2例次，合并糖尿病者4例，高血压者8例。Karnofsky评分≥60分，4周内无放射治疗史，所有患者均为初治患者，且有客观可测量的临床观察指标，预计生存期3个月以上，化疗前要求血尿常规、肝肾功能检查正常。

1.2 治疗方法

卡培他滨1 250 mg/m2，每日2次，饭后半小时口服，第1～14天，奥沙利铂130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 ml持续缓慢静滴＞2 h，第1天，化疗前均给予国产格拉司琼注射液预防恶心、呕吐反应。嘱患者用奥沙利铂注射液静滴，5 d内拒绝一切冷刺激(包括冷饮、冷食、冷浴等)，防止喉痉挛，减少末梢神经副作用， 21 d为1个周期，完成2个周期后评价疗效。

1.3 疗效评价

依照实体瘤疗效判断标准进行疗效评价，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR为有效。毒副作用参照WHO急性、亚急性毒性反应疗效标准，分为0～Ⅳ度，总生存时间（OS）指从第一次本方案治疗的日期开始至患者死亡或末次随诊的时间，疾病进展时间(TTP)指所有入组患者从第一次应用本方案治疗开始至病情复发或疾病进展的时间。

2 结果

2.1 疗效

本组64例患者均接受2个或2个以上周期化疗，64例患者共完成256个周期。其中，完成2个周期12例，3个周期10例，4个周期18例，5个周期14例，6个周期10例，平均每例完成4个周期。所有患者均可评定疗效，其中，CR 2例，PR 28例，SD 20例，PD 14例，有效率（CR+PR）为46.9%（30/64），稳定率（SD）为31.3%（20/64）。全组OS：5～26个月，中位生存时间(MST) 14个月， 中位疾病进展时间(mTTP) 8个月，1年生存率为68.8%（44/64）。

2.2 毒副作用

主要表现为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制（白细胞减低、血小板减低）、消化道反应（恶心呕吐、腹泻）、感觉神经异常等，对症处置后患者均可耐受，无喉痉挛病例发生。手足综合征为卡培他滨联合奥沙利铂方案较为突出的不良反应，但绝大多数均为Ⅰ+Ⅱ度，给予外用轻度的湿化剂（如凡士林软膏、尿素酯等）和口服维生素B6能有一定的缓解，27例发生手足综合征的患者仅有4例延迟治疗，1例患者在接受两个疗程治疗后中止治疗。

3 讨论

随着社会人口老龄化，老年大肠癌的发病率也在逐年上升，老年晚期大肠癌治疗因老年患者身体各器官功能的减退，加之老年患者多患有心、脑血管等慢性疾病，对全身化疗的耐受性明显下降，大大影响其疗效，因此，老年患者在实施治疗时，要针对其临床特点，找到安全、有效的治疗方案，显得尤为重要。

卡培他滨是新一代口服选择性氟尿嘧啶（FU）甲氨酸盐抗肿瘤药，属嘧啶类抗代谢药物，是5-FU的前体，其特点是“选择性肿瘤内活化”，口服给药后在胃肠道内几乎完全吸收，随后在肝脏内由羧酸酯酶催化转变为5'-脱氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR），5'-DFCR通过位于肝脏和肿瘤组织中的胞嘧啶脱氨酶催化转变为5'-脱氧-5-氟尿嘧啶（5'-DFUR），最后5'-DFUR进入肿瘤组织中被含量较高的胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)催化转变为5-FU，明显提高了肿瘤内的药物浓度，发挥抗肿瘤作用。国际大规模临床数据试验显示，卡培他滨单药治疗大肠癌的有效率达26%，较传统的5-FU单药有效率20%有所提高。同时，由于正常组织中的胸苷磷酸化酶（TP）活性较低，可以明显降低正常组织中的药物浓度。这种导向治疗作用既可以提高药物的抗肿瘤作用又减少了药物的全身毒性作用[1]。TP的上述特性是卡培他滨作为5-FU静脉输液的替代方案及其在联合化疗中提供最佳作用的临床应用基础[2]。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，它以DNA为靶点。铂原子易与DNA链上的G共价结合而形成链内交联、链间交联及DNA蛋白质联，使DNA损伤，进而阻断其复制和转录[3]。奥沙利铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用；同时，由于奥沙利铂破坏DNA的结构和功能，而5-FU是阻碍DNA的合成，因而它与5-FU有明显的协同作用，并对5-FU耐药者仍然有效，国外资料报道有效率为32%～58%，国内多中心Ⅱ期临床研究有效率为34.4%[4]。体外实验[5]表明，卡培他滨与奥沙利铂联合可较这两种单药更有效地抑制CXF280人大肠癌细胞株的生长，奥沙利铂可特异性上调肿瘤中的TP酶。因此，在增加卡培他滨效能的同时并没有增加毒性反应。多项研究表明，卡培他滨联合奥沙利铂方案作为一线化疗方案的有效率在37%～55%。本组64例患者共完成256个周期，平均每例完成4个周期。其中，CR 2例，PR28例，SD 20例，PD 14例，有效率（CR+PR）为46.9%，稳定率（SD）为31.3%。全组OS：5～26个月，MST：14个月，mTTP：8个月，1年生存率为68.8%（44/64）。毒副作用主要表现为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反应、神经感觉障碍及手足综合征，经对症处置后患者均可耐受。无喉痉挛病例发生。

本组64例老年晚期大肠癌经卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗，疗效肯定， 毒副作用轻，值得临床进一步研究和应用。

[参考文献]

[1]Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue[J].Eur J Cancer,1998,34(9):1274-1281.

[2]蔡三军,蔡国响.卡培他滨在结直肠癌中的应用[J].中华胃肠外科杂志,2002,5(3):295.

[3]林万隆,陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].中国肿瘤临床,2000,27(11):872-874.

[4]孙燕,管忠震,金懋林,等.奥沙利铂单药或与氟脲嘧啶甲酰四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告[J].癌症,1999,18(3):237.

[5]Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, et al. First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin[J].Ann Oncol,2002,13:566.

（收稿日期：2009-03-24）