乙型肝炎病毒母婴阻断的研究进展
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摘要：乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的，以肝脏炎性病变为主并可以导致多器官损害的一种传染性疾病。它是严重危害人类健康的世界性疾病，也是我国目前最为广泛、危害性最大的传染病之一。母婴传播已经占乙型肝炎感染的50%以上，已经是乙型肝炎感染的主要途径，目前通过主被动免疫阻断方法已大大降低了婴儿HBV感染，但仍然有3%～13%婴儿遭到免疫失败，成为慢性HBV携带者。因此，随着新药的不断研发和临床应用，为乙型肝炎病毒的母婴阻断技术研究进展作一简要综述。
关 键 词：乙型肝炎病毒；母婴传播；阻断；乙肝免疫球蛋白 乙肝疫苗；核苷酸类似物；拉米夫定；替比夫定
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的，以肝脏炎性病变为主并可以导致多器官损害的一种传染性疾病。该病广泛流行于世界各国，主要发生在儿童及青壮年，少数患者会发展为肝硬化或肝癌。它是严重危害人类健康的世界性疾病，也是我国目前最为广泛、危害性最大的传染病之一。我国是乙型肝炎高发地区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[1、2]。据报道，母婴传播已经占乙型肝炎感染的50%以上，已经是乙型肝炎感染的主要途径[3]，目前通过主被动免疫阻断方法已大大降低了婴儿HBV感染，但仍然有3%～13%婴儿遭到免疫失败，成为慢性HBV 携带者[4]。因此，研究乙肝病毒母婴传播相关因素，有助于进一步探索更多方法来共同阻断HBV母婴传播，是预防乙型肝炎最为有效的方法。
1 当前新生儿HBV感染状况
根据张春丽等报道该地HBV 母婴传播率为1.69%，学龄前儿童96.54%的HBV感染来自母婴传播[5]。据报道，新生儿出生后若不及时采取免疫阻断措施，婴儿在围产期感染HBV的危险性HBsAg单阳性母亲为5%～20%，而HBsAg和HBeAg双阳性母亲可达70%～90%[6]。
2 乙型肝炎病毒母婴传播途径及机制
乙肝病毒母婴传播主要途径有： 宫内感染、产程感染和接触感染。其中宫内感染是主要的传播方式，宫内感染主要发生于妊娠晚期，其机制可能涉及到妊娠晚期胎盘老化受损，孕母血流中的病毒突破胎盘屏障进入胎儿血循环，据报道，宫内感染最为常见，尤其是孕中、晚期经羊水或胎盘感染，发生率可高达70%[7]。产程感染是由于产时婴儿接触母血，可通过婴儿损伤的皮肤侵入，也可通过口吞入消化系统而感染，据有关报道，自然分娩与剖腹产新生儿感染率差别无统计学意义。接触感染是指产后母婴密切的接触，从而使新生儿受到感染，母乳喂养据王汇云报道，母乳喂养未增加儿童感染乙肝的风险[8]；但也有报道称[9]，经过不同的喂养方式比较，包括人工喂养和母乳喂养，人工喂养可以较好的预防乙型肝炎病毒的传播，二者差异比较有统计学意义。
3 母婴阻断的方法
3.1 传统阻断方法及成效 2002年正式将乙型肝炎疫苗（HepB）纳入计划免疫，据报道1～4岁婴幼儿HBsAg携带率下降幅度最大，由1992年的9.7%降至0.96%[1]。但对HBsAg阳性母亲的新生儿，该方案阻断HBV母婴传播效果还不甚理想，仍有10%左右的新生儿阻断失败，成为慢性HBV感染者。国外研究显示，HBsAg单阳性母亲的新生儿若单用HepB，阻断失败率为0～1.0%[9-10]，对于HBsAg、HBeAg双阳性母亲的新生儿，单用乙肝疫苗免疫阻断失败率较高，为10.0%～24.5%[10、11]。新生儿出生后12小时内注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）、然后按照0、1、6方案注射乙肝疫苗。此方案是国内外公认的阻断措施，但仍有5%～15%的新生儿阻断失败。国外研究显示，HBsAg单阳性母亲的新生儿若采取联合免疫，可完全阻断成功[10]。孕妇在怀孕28周、32周及36周时分别肌肉注射HBIG，对其分娩的新生儿在出生后24小时内和4周分别肌肉注射HBIG，同时采用0、1、6方案接种乙肝疫苗。据杨燕玲[12]、何卫华[13]报道效果好于单独采取乙肝疫苗接种，且两者之间有统计学意义，而靖虹[14]、张岩红[15]等研究报道，未发现孕期使用HBIG 能使孕妇HBV DNA拷贝数下降，也未发现孕期使用HBIG对宫内传播具有保护作用。
3.2 核苷类抗病毒药物阻断乙肝病毒母婴传播方法及成效
3.2.1 机制
核苷类抗病毒药物阻断乙肝病毒母婴传播核苷类抗病毒药物主要的机理是通过干扰病毒的DNA超螺旋酶而起到抑制病毒复制的作用，用药干预期间病毒复制减弱。因为乙肝病毒在孕妇体内的载量与病毒子宫内传播有正相关的关系，在核苷类抗病毒药物干预下，乙肝病毒的载量下降，减少了子宫内传播的机会。
3.2.2 药物选择
拉米夫定（1amivudine，LAM）LAM是第一个批准用于治疗乙肝的口服药物。对动物的生殖研究表明它没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。但由于给妊娠家兔服用相当于人类治疗剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机会，美国食品药品管理局（FDA）将LAM定为妊娠C类药物。然而，广泛的临床经验表明，LAM在妊娠期的用药还是安全的[16]。2007年，美国国立卫生研究院（NIH）根据这些药物上市后的安全性证据，将LAM升级为B类药物[17]。同时临床研究发现，LAM能有效阻断母婴传播。
Yi W[18]等对92例在孕前及孕早期即开始LAM治疗的慢性乙型肝炎患者，在整个孕期持续接受LAM治疗，婴儿出生后进行主、被动联合免疫。结果是整个孕期及围产期母亲不良事件发生率及婴儿异常率不高于正常的母亲或未使用LAM治疗的HBV感染的母亲。母婴阻断率为97.1%。采用同样研究方法，李凡文等[19]得出结果：HBV母婴传播阻断率为97.7%，且无妊娠并发症和不良事件发生；韩琴[20]等得到结果：HBV DNA 转阴率为34.6% ，HBV DNA平均下降（4.89±2.16）拷贝/ml。用药前肝功能异常25例，分娩前全部恢复正常。52 例新生儿中有1例出生时HBV DNA阳性 ，1 月龄时HBV DNA 转阴性，随访6个月HBV DNA 全部阴性。杨越波等[21]研究结果：LAM组孕妇HBV的DNA水平显著下降（P
马静等[23]对LAM治疗中发现妊娠而继续服药的慢性乙肝孕妇及发现妊娠而停止服药的慢性乙肝孕妇进行随访，发现继续LAM治疗的18例孕妇中16例HBVDNA阴性，所产婴儿6～12月龄时均未感染HBV，且未发现婴幼儿发育异常情况及孕妇妊娠并发症；而停止服药的22例孕妇中，19例HBVDNA阳性，所产婴儿HBV感染率为41.9%，有17例孕妇发生妊娠并发症。
从以上报道可见，HBV感染的育龄妇女服用LAM后，控制了妊娠期肝炎活动，也提高了母婴阻断率，且观察期母婴不良事件发生率与正常妊娠或未使用LAM治疗的HBV感染的孕妇相仿。但LAM预防母婴传播的效果还需要大样本的对照研究，产前LAM抑制孕妇体内HBV-DNA 复制以阻断母婴传播对HBV株的影响也需进一步研究。
替比夫定（telbivudine，LdT）LdT为高效抑制HBV复制的核苷类似物，被FDA认定为妊娠B类药物。动物实验表明，大鼠在使用约为人治疗量14倍剂量时未发现有损害生育力以及影响胚胎和胎儿发育的证据。毒理学研究表明LdT无致癌性、无致畸性、无致突变性[24]。
韩国荣等[25]选择孕20 ～ 32周，HBeAg阳性、HBV DNA> 1.0× 107拷贝/ml孕妇，按患者意愿分LdT组和对照组，LdT组予LdT600 mg/d口服抗病毒治疗直至产后4周或产后继续服用，对照组患者不用抗病毒药物，肝功能异常者使用复方甘草酸苷。两组婴儿产后均接受主、被动联合免疫。研究结果显示，LdT组120例至分娩前LdT抗病毒孕妇HBVDNA定量转阴率达31%，而对照组100例无一例转阴（P
采用类似病例对照方法，张彦芳等[26]、张丽菊等[27]、曾艳梅等[28]研究均显示：孕晚期服用LdT能有效控制孕妇血清HBVDNA水平，提高母婴阻断率。除张丽菊等[27]发现治疗组和对照组新生儿出生时分别有8例和9例出现血清肌酸激酶水平升高，曾艳梅等[28]发现2 例慢性乙肝孕妇出现肌酸激酶升高，分别为237 U/L 和351 U/L，未发现母婴有其他不良反应。
以上研究主要针对中晚期孕妇，关于妊娠早期用药报道较少。方芳等[29]观察了妊娠早期服用LdT组59例62孕次，6例发生胎停育/自然流产（10.2%），没有高于以往文献报道的非HBV感染母亲与HBV感染母亲的早期妊娠失败率（11%～16%和16.7%～21.9%），提示该药未增加早期妊娠失败率。
从以上报道可以认为用LdT可以较安全有效地阻断乙肝病毒母婴传播且不影响婴儿发育。主要不良反应是孕妇出现肌酸激酶升高，但均轻微，停药后可恢复正常。但LdT引致横纹肌肉溶解的个案报道逐渐增多，甚至有死亡个案[30]，临床上用药仍须慎重。
替诺福韦（tenofovir，TNV）TNF是妊娠B级药物，其在妊娠中的安全性数据主要来源于动物试验及HIV感染孕妇。根据美国抗反转录酶药物妊娠登记处（APR）的数据，在妊娠早期和妊娠中晚期单独或联合使用TDF的孕妇其新生儿出生缺陷（NBD）的发生率均为2.2%，与总体人群NBD发生率（2.72%）相比无明显差异；妊娠早期与中晚期用药人群的NBD发生率比较，差异也无统计学意义。方芳等[29]观察到妊娠早期服用TDF组11例12孕次，妊娠失败1孕次（8.3%），同样没有高于以往文献报道的非HBV感染母亲与HBV感染母亲的早期妊娠失败率，但病例数少，药物的有效性和安全性需进一步研究和探索。
5 面临的困难和问题
5.1核苷酸类似物阻断效果，虽然目前报道多为阻断有效，但仍缺乏大样本量的回顾性研究和前瞻性探索进一步证实。
5.2核苷酸类似物使用后耐受和停药后反弹在孕妇治疗过程中的风险高低以及可能对胎儿造成的影响有待于进一步研究。
5.3核苷酸类似物在孕妇中使用的适应症以及时机目前尚未确定。
参考文献
[1]LiangX，BiS，YangW，etal.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-
-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine， 2009，27
（47）：6550-6557.
[2]Liang X， Bi S， Yang W， et al. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China. J Infect Dis， 2009，200（1）：39-47.
[3]黄英，童惠.乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播的临床研究.临床儿科杂志，2011，，29（5）：458-460.
[4]Guglielmo Borgia， Maria Aurora Carleo， Giovanni Battista Gaeta，et al.Hepatitis B in pregnancy.World J Gastroenterol，2012；18（34）：4677-4683.
[5]张春丽，张宁.3405 名新生儿HBV 感染状况调查.中国妇幼保健，2012，7（22）：1047-1048.
[6]Immunization Practices Advisory Committee（ACIP），CDC.Hepatitis B virus：a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal child-hood vaccination.MMWR，1991，40（RR-13）：1-25.
[7] 王建设，朱启镕.阻断乙型肝炎病毒母婴传播的研究进展.中华肝脏杂志，2002，10（4）：308-310.
[8] 王汇云.不同喂养方式对乙型肝炎病毒母婴传播的影响.中国妇幼保健，2012，27（4）：549-550.
[9]蔡婉静，陈夏蔚，王康.喂养方式对宫内感染HBV 新生儿预后的影响.山东医药，2010，50（9）：22.
[10]Hsu HM，Lee SC，Wang MC，et al.Efficacy of a mass hepatitis B immunization program after switching to recombinant hepatitis B vaccine：a population-based study in Taiwan.Vaccine，2001，19（20/22）：2825-2829.
[11] Yang YJ，Liu CC，Chen TJ，et al.Role of hepatitis B immunoglobulin in infants born to hepatitis B antigen-negative carrier mothers in Taiwan. Pediatr Infect Dis J，2003，22（7）：584-588.
[12] 杨燕玲.152 例联合用药阻断乙肝病毒母婴传播的临床研究.卫生软科学，2012，26（2）：156-157.
[13] 何卫华，郭芳，金晓舟等.乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断乙型肝炎病毒.中国社会医学杂志，2012，29（1）：71-73.
[14] 靖 虹，郭红艳.联合免疫对HBV 母婴传播阻断效果观察.中国妇幼保健，2012，27（4）：549-550.
[15] 张岩红，高广甫.乙肝母婴阻断126 例回顾性分析.医药论坛杂志，2011，32（9）：112-113.
[16] Bzowej NH. Hepatitis B Therapy in Pregnancy. Curr Hepat Rep.2010；9：197–204.
[17]Hoofnagle JH，DooE，Liang TJ，et al.Management of hepatitis
[18]Yi W， Liu M， Cai HD.Safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in early pregnancy.World J Gastroenterol，2012；18（45）：6645-6650.
[19]李凡文，姜瑞，卫峥，等.拉米夫定阻断慢性HBV感染孕妇母婴传播的临床效果和安全性.肝脏.2006.11（2）：106—107.
[20]韩琴. 拉米夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效观察. 医学理论与实践，2010，23 （6）： 631-633.
[21] 杨越波，李小毛，侯红瑛，等.拉米夫定阻断乙型肝炎病毒宫内传播的临床探讨.中山医科大学学报，2002，23（4） ：295 - 296.
[22] Su GG，Pan KH，Zhao NF，et al.Efficacy and safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in pregnancy. World J Gastroenterol，2004，10（6）：910-912.
[23] 马静，隋景玉，白宝敏，等.拉米夫定对慢性乙型肝炎孕妇病毒动态的干预效果及安全性观察.中国实用医药，2006，1（1）：19-21.
刘敏，王玲，李萍，等.拉米夫定治疗期间15例妊娠妇女母婴HBV传播及婴儿发育的回顾性调查.药物不良反应杂志，2008，10（4）：249-251.
[24]Bridges EG，Selden JR，Luo S.Nonclinical safety profile of telbivudine，a novel potent antiviral agent for treatment of hepatitis B.Antimicrob Agents Chemother，2008，52：2521-2528
[25]韩国荣，江红秀，王根菊等.替比夫定对乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播的阻断效果及其安全性.中华肝脏病杂志，2012， 20（3）：201-205.
[26]张彦芳，胡玉红.替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性.药物不良反应杂志，2010， 12（3）：157-159.
[27]张丽菊.王玲.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用.中华肝脏病杂志。2009，17（8）：56l-563.
[28] 曾艳梅，张思泉，娄国强，等. 替比夫定联合乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴垂直传播23 例. 实用医学杂志.2010，26 （16）： 3012-3014.
[29]方芳，刘敏，蔡皓东等.妊娠早期核苷（酸）类药物暴露后妊娠失败的观察.药物不良反应杂志，2012， 14（2）：73-76.
[30] 朱瑞银，吕世文，滕云龙. 替比夫定致横纹肌溶解死亡1 例. 中国药物警戒，2010，7（5） ： 309.