缺血性脑损伤与针药超早期治疗
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇缺血性脑损伤与针药超早期治疗范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
陈 坚1 陈汉平2 程介士3
(1.上海铁道大学医学院附属甘泉医院,上海20006 5;2.上海市针灸经络研究所,上海200032;3.上海医科大学医学神经生物学国家重点实验室,上海200032)
[摘 要] 缺血性脑损伤是极为复杂的病理生理过程,是多种机制共同作用的结果。在有效"时间窗" 内采取多靶点、多水平、多通道的干预措施,对疾病的转归至关重要。本文从脑缺血损伤级 联反应及针刺结合药物的超早期(6小时内)治疗等方面进行了综述和探讨。
[主题词] 脑缺血/针灸疗法;针药并用
Ischemic Cerebral Injury a nd Treatment with Acupuncture and Medica tion at Super-early Stage
Chen Jian1,Chen Hanping2 ,Cheng Jieshi3(1.Ganquan Hospital Affiliat ed to Medical College of Shanghai Railwa y University,Shanghai 200065;2.Shanghai Municipal Institute of Acupuncture and M eridians,Shanghai 200032;3.State Key Lab oratory of Neurobiology,Shanghai Medical University,200032)
[Abstract] Ischemic cerebra l injury is a very complicated pathophys iologic process and is a result of join t action of muliple mechanisms.Intervenc e measures of multiple targets,levels an d pathways within "the therapeutic windo w" are very important for recovery of di sease.Thertefore,in the present paper ca scade of damage and acupuncture treatmen t combined with medication at super-earl y stage (within 6 hours) for cerebral is chemic injury,etc.were reviewed and expl ored.
[Key words] Cerebral Isc h emia/acup ther;Acupuncture Medication Co mbined;Cerebral Ischemia/drug ther
卒中作为临床常见、预后较差的急性脑血管疾病,在全球已成为第一致 残和第三致死原因。由于缺血性卒中的发病率远高于出血性卒中,因此,研究和防治缺血性 脑损伤,是基础医学和临床医学的重要课题。
1 缺血半影区及脑缺血损伤级联反应
缺血半影区(ischemic penumbra,IP)是介于梗死灶和正常组织 间 的移行区域,这一概念最早由Abrupt等[1,2]提出,是指因缺血致使组织 电 活动停止,但能保持跨膜离子平衡和结构完整的脑区。随着对IP认识的不断深入,Hos sman、Heiss、Fisher及Hakim等又提出IP的概念相当于"保持能量 代谢而血供受到抑制的"、"基本上可逆的"、"可存活的"、"潜在可挽救的"缺血组织 [3～6]。
IP与缺血中心区处于动态变化过程中,其存在的时间及不稳定性受多种因素影响。在脑缺 血损伤级联反应(cascade of damage)中,半影区从潜在可逆性损伤 逐渐转化为不可逆性损伤,至少有以下几种机制的参与,即兴奋毒性、梗死周围去极化、炎 症反应和细胞凋亡。
谷氨酸(glutamate,Glu)的兴奋毒性可能是启动级联反应最重要的因素之一 [7]。缺血促使脑内Glu过度释放,通过作用于细胞膜上NMDA、AMPA、K 受体(尤其是NMDA受体)引发了(1)电压依赖性Ca2+通道开放,Ca 2+ 大量内流,细胞内游离Ca2+超载,并触发一系列酶的活化,如一氧化氮合酶( nitric oxide synthase,NOS)、蛋白水解酶、磷酸脂酶C等, 导致神经元不可逆损伤[5,8～10];(2)Na+、Cl-和H2O的 大量 内流,造成神经元急性水肿[11];(3)NOS激活,大量NO生成,以及腺粒 体功 能障碍致ATP水平显著下降,使自由基形成增加,进一步加剧神经元损伤[12～1 5]。
梗死周围去极化可能与促进IP发生不可逆损伤密切相关。K+和Glu在梗死核心及I P的释放,触发了梗死周围反复扩散性抑制样去极化(periinfarct spre ading depression-like depolarizations)并以 3 .0 mm/min左右的速度沿整个半球扩展,加重局部缺血缺氧损伤,表现为代谢紊乱 、蛋白质合成抑制,即早基因及应激蛋白表达,致使梗塞灶逐渐向周边扩大[3,16 ～18]。
脑缺血炎症反应是由多种细胞因子(cytokine)参与的链锁过程,且与再灌注损伤 有关。其中脑内白细胞浸润及胶质细胞活化是这一过程最为重要的2个特征,而细胞因子( 如IL-1β、TNF-α、IL-6、TGF-β等)及细胞粘附分子(如CD 62 L、CD 62 E、CD 62 P、CD 11 a/CD 18、ICAM-1)表 达,发挥了介导、调节 炎症反应作用,并在脑缺血损伤和修复过程中产生神经毒性与损害、神经营养与保护效应[19～24]。
细胞凋亡也是促进半影区发展的可能病理机制之一,在本质上有别于上述各种机制诱发的坏 死。凋亡是一种主动的、由遗传学控制的程序现象(inherently progra mmed phenomenon),是在不产生炎症情况下,受损的、衰老的和不需要细 胞死亡的一种过程,与信号转导及基因调控密切相关[25]。凋亡主要发生在轻中 度 缺血的半影区,对于早期血流轻度减少或再灌后的缺血区可能是重要的[6,26,2 7]。由于凋亡发生可能迟于其他形式的细胞损害,所以,对缺血干预"机会窗"的延长有临 床治疗意义[28]。
总之,缺血性脑损伤是极为复杂的病理生理过程,是多种机制共同作用的结果,它们均由缺 血引发,并有因果、时空上的关联与重叠,因而在治疗上需采取多靶点的综合对策。
2 传统医学对卒中的认识
从先秦至清末的诸多医籍中,皆有关于中风的论述。在病机方面,从唐宋以前的"外风 "说,转为金元时期的"内因"论,至明朝又认识到"非风"致病,形成了"阴虚阳亢、肝 风内动"、"火、气、痰与肝风夹杂为病"、"气虚血瘀"等学说,具有临床指导意义 [29]。但对中风病位的认识,历代意见不一,或在脑,或在脏腑经络。《内经》首先 提 出中风病变部位在头,而自汉迄明,医家多从《金匮要略》,以为病在脏腑经络,直至清末 ,遂阐明中风病位在脑,并将中风分为"脑充血"和"脑贫血"。
综上所述,对于中风应理解为病位在脑,反应于脏腑经络,表现中脏腑或中经络证候群的一 类脑病。从现代医学角度不论是梗塞还是出血,都可以表现或为中脏腑或为中经络证候群。 一项相关性研究400例调查报告显示:出血性中风属中脏腑者约为55.64%,缺血性 中风属中经络者为90.49%[30],值得参考。
3 临床实施针药超早期治疗可行性分析
传统急诊医学并未足够重视急性期脑卒中的救治,而在有效"时间窗"内获得及时治疗 ,对疾病转归是至关重要的。目前普遍认为,重度缺血诱发坏死,轻度缺血诱导凋亡。对于 缺血中心区已坏死组织,现在任何药物都无能为力,但却强调实施临床超早期(6小时)干 预 ,其目的是在有效治疗时间窗内,阻止缺血半影区可存活组织发生进一步不可逆损害。
既然超早期是降低死亡率、病残率的关键时机,那么我们将面临二方面的问题:一是如何争 取到这个"时间窗";二是怎样实施有效的治疗。
"时间窗"问题不仅取决于完善的医疗救护体系。首诊医生技术水平,还与病人对卒中的认 识程度有关。因此,使人们懂得如何识别卒中的症状、体征、先兆症状和危险因素,普及卒 中是"急诊中的急诊"观点[32],对于我国每年150万发病者(死亡达100 万)而言,是极其有意义的。
缺血性脑卒中尤其是急重型脑梗塞的治疗,目前尚无肯定且有效的治疗措施。因此,主张试 用中西合璧式、个体化的综合疗法。即药物联合针刺,针对不同病因病情的针药超早期治疗 。其依据有以下方面。
(1)现代医学对脑缺血损伤级联反应过程中各种机制的研究以及传统医学对 中风病因病机 的认识,表明缺血性脑损伤是多重机制共同参与的结果,仅对某一机制或某个(些)环节进 行干预,作用局限。
(2)神经保护药物发挥作用的重要前提是使缺血区再灌注和适当侧枝循环的 建立,但却因 溶栓治疗最严重的并发症--脑出血几乎与50%的死亡有关[31],且应在发病 后3小时内实施,使临床真正适合溶栓的病例不足10%,其应用范围受到限制。
(3)针刺治疗中风,目前普遍仍多用于缓解期和后遗症期辅助治疗,尽管急 性期(24或48小 时内)、特别是超早期(3或6小时内)的运用,还需对各种方案做进一步的评估、筛选和 优化 ,但不少证据显示了针刺对缺血性脑损伤具有保护作用,如增加脑血流量、改善脑电活动及 氧代谢、缩小脑梗塞体积、抑制细胞凋亡等。因此,针刺超早期介入的意义值得重视。
(4)针刺的脑保护作用机制仍不清楚,至少不同于药的直接干预作用,它可 能是通过激发 机体的潜能,启动内在多种调控机制所产生的间接参与作用。因此,针刺效应可能很大程度 上受到机体遗传因素差异和机能状态影响,单纯应用针刺难以取得满意疗效,与药物联合是 必要的。
总之,我们不仅提倡针刺与神经保护药物联合应用,还设想随着脑缺血损伤机制研究的更加 深入,能否将多种有抗损伤、促修复作用的药物参照中药的组配方式,针对不同个体进行选 择及多重干预,并兼容针刺的良性调整作用,以避免单一疗法的局限性,降低单一药物相对 剂量较大所产生的毒副作用,提高有效率。这或许对脑缺血的多靶点、多水平、多通道的 联合干预对策,有可能带来治疗学上的突破。
4 参考文献
1 Astrup J,Symon L,Branston NM,et al.Cortical Evoked Potential and Extrace llular K+ and H+ at Critical Levels of Brain Ischemia.Stroke,1997;8(1):51
2 Astrup J,Siesjo BK,Symon L,et al. Thresholds in Cerebral Ischemia the Isch emic Penumbra.Stroke,1981;12(6):723
3 Hossman KA.Viability Thresholds a nd Pemcmra of Focal is Chemia.Ann Neurol ,1994;36:557
4 Heiss WD,Fink GR,Huber M,et al.Po sitron Emission Tomography Imaging and t he Therapeutic Window.Stroke,1993;24(12s uppl):150
5 Fisher M.Characterizing the Targe t of Acute Stroke Therapy.Stroke,1997;28 :866
6 Hakim AM.Ischemic Penumbra-the Th erapeutic Window.Neurology,1998;51(supp l3):S 44
7 Beal MF.Mechamism of Excitotoxcit y in Neurologic Disease.FEBJ,1992;6(15): 3338
8 Iadecola C,Xu X,Zhang F,et al.Mar ked Induction of Calcium-independent Nit ric Oxide Synthase Activity After Focal Cerebral Ischemia.J Cereb Blood Flow Met ab,1995;15(1):52
9 Zivin JA,Choi DW.Stroke Therapy S ci Am,1991;265(1):56
10 Mitani A,Andou Y,Kataoka K,et al .Selective Vulnerability of Hippocampal CAI Neurons Cannot be Explained in Terms of Increase in Glutamate Concentration During Ischemia in the Gerbil:Brain Micr odialysis Study.Neuroscience,1992;48(2): 307
11 Choi DW,Rothman SM.The Role of G lutamate Neurotoxicity in Hypoxicischemi c Neuronal Death.Annu Rev Neurosci,1990; 13:171
12 Stamler JS,Toone EJ,Lipton SA,et al.No Signals:Translocation,Regulation, and a Consensus Motif.Neuron,1997;18(5): 691
13 Susin SA,Zmzami N,Castedo M,et a l.The Central Executioner of Appoptosis: Multiple Connections Between Protease Ac tivation and Mitochondria in Fas/APO-1/C D95-and Ceramide-induced Apoptosis.J Exp Med,1997;186(1):25
14 Ramirez Exposito MJ,Martinez Mar tos JM.[The Molecular Basis of Neurodege nerative Processes in the Central Nervou s System] Rev Neurol,1998;26(149):91
15 Lancelot E,Revaud ML,Boulu RG.Al pha-Phenyl-N-tert-butylnitrone Attenuate s Excitotoxicity in Rat Striatum by Prev enting Hydroxyl Radical Accumulation.Fre e Radic Biol Med,1997;23(7):1031
16 Nederqaaro M,Hansen-AJ.Character ization of Cortical Depolarizations Evok ed in Focal Cerebral Ischemia.J Cereb Bl ood Flow Metab,1993;13(4):568
17 Rother J,De Crespigny AJ,D′Arceu il H,Recovery of Apparent Diffusion Coef ficient After Ischemia-induced Spreading Depression Relates to Cerebral Perfusio n Gradient.Stroke,1996;27(5):980
18 Hossman KA.Periinfarct Depolar iz ations.Cerebrovasc Brain Metab Rev,1996; 8(3):195
19 Rothwell NJ,Hopkins SJ.Cytokines and Nervous System Ⅱ:Actions and Mechan isms of Action.Trend Neurosci 1995;18(3) :130
20 Merrill JE,Benveniste EN.Cytokin es in Inflammatory Brain Lesions:Helpful and Hamful.TINS,1996;19(18):331
21 Okada Y,Copeland BR,Mori E,et al .P-selectin and Intercellular Adhesion M olecule-1 Expression After Focal Brain I schemia and Reperfusion.Stroke,1994;25(1 ):202
22 Kim JS.Cytokines and Adhesion Mo lecules in Stroke and Related Diseases.J Neurol Sci,1996;137(2):69
23 Shyu KG,Chang H,Lin CC Serum Lev els of Intercellular Adhesion Molecule-l and E-selectin in Patients with Acute I schaemic Stroke.J Neurol,1997;244(2):90
24 Wang X,Siren AL,Liu Y, et al.Upr egulation of Intercellular Adhesion Mole cule 1(ICAM-1) on Brain Microvascular En dothelial Cells in Rat Ischemic Cortex.B rain Res Mol Brain Res,1994;26(1,2):61
25 Kerr JF,Willie AH,Currie AR.Apop tosis:A Basic Biological Phenomenon with Wideranging Implications in Tissue Kine tics.Br J Cancer,1972;26:239
26 Li Y,Chopp M,Jiang N,et al.Induc tion of DNA Fragmentation After 10 to 12 0 Minutes of Focal Cerebral Ischemia in Rats.Stroke,1995;26:1252
27 Chopp M,Chen PH,Hsu CY,et al.DNA Damage and DNA Repair in Central Nervou s System Injury.Stroke,1996;27:363
28 Choi DW.Ischemia-induced Neurona l Apoptosis.Curr Opin Neurobiol,1996;6 :667
29 杨宝琴,等.中风危险因素及预防的医籍整理与研究.北京中医药大学学 报,1996;19(4):11
30 肖诗鹰,等.缺血性中风、出血性中风与中医诊断的相关性研究.北京中 医药大学学报,1996;(1):53
31 Memezawa H,Smith HL.Siesjo BK.Pe numbral Tissue Salvaged by Reperfusion F ollowing Middle Cerebral Artery Occlusio n in Rat.Stroke,1992;23:552
32 陶唯宜,等.影响卒中病人早期入院的原因及开展全民教育的意义. 国外医学・脑血管疾病分册,2000;8(1):34
33 The National Institute of Neur ological Disorders and Stroke rt-PA Stro ke Study Group.Tissue Plasminogen Activa tor for Acute Ischemic Stroke.N Engl J M ed,1995;333:1581
(收稿日期:2000-05-10,赵昕发稿)