肿瘤血管生成方式的研究进展
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[摘要] 血管生成在肿瘤发生发展中具有重要作用，抗肿瘤血管生成是肿瘤治疗学的一种方法。通过对血管生成方式的研究，可进一步了解血管生成机制，指导临床治疗。本文针对三种血管生成方式的进展做一概要介绍。
[关键词] 血管生成方式；内皮依赖性血管；血管生成拟态；马赛克血管
[中图分类号] R730.2[文献标识码]B [文章编号]1673-7210（2008）02（a）-017-02
血管生成在肿瘤从良性向恶性的转变、癌细胞进入血液循环、转移灶的发展和破裂中都起着重要作用，涉及肿瘤从形成到转移全过程[1]。通过对血管生成方式的研究，进一步了解血管生成机制，为临床治疗提供依据。目前对此研究较多，迄今为止，已经发现并报道的肿瘤血管生成方式有内皮依赖性血管、血管生成拟态(vasculogenic mimicry)、马赛克血管(mosaic vessels)三种。本文通过以下三个方面对血管生成方式近年来的研究状况进行综述。
1 内皮依赖性血管
内皮依赖性血管是一种内皮化血管，即血管内壁由分化成熟内皮细胞衬覆，肿瘤细胞不参与血管壁构成，包括出芽式血管生成(sprouting angiogenesis)和套入式血管生成(instussusceptive angiogenesis)。
出芽式血管生成是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细血管。正常成熟组织的血管系统是相对静止的(女性子宫内膜的周期性变化除外)，内皮细胞的更新也极为缓慢(250~300 d)。而在肿瘤血管生成时，内皮细胞的增殖更新周期可短至数天。肿瘤血管生成是一个涉及多种因子及细胞的复杂过程，其基本步骤可包括[2]：①局部维持血管状态的促血管生成因子和抑制血管生成因子间的平衡被打破，促血管生成因子活性上调，内皮细胞增殖；②血管基底膜中的金属蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂等多种水解酶活性上调，使基底膜与细胞外基质降解、重塑；③内皮细胞表面的黏附分子表达上调，并通过激活相关途径导致内皮细胞侵入周围组织的基质层增殖和迁移；④血管内皮细胞生长因子受体表达升高，促进内皮细胞的外形重塑并形成管腔样结构；⑤在相关基因的作用下，通过促进和松弛内皮细胞与周围支持细胞（如平滑肌细胞、成纤维细胞）等的相互作用而完成血管的形成。其特点是局部血管舒张、血管通透性升高和内皮细胞的增殖，在体内启动出芽式血管生成是个较为迟缓的过程。
与之相反，套入式血管生成不是以大范围的内皮细胞增殖、基底膜降解以及侵袭周围组织为基础，而是通过在已有的血管管腔内形成大量的跨血管组织微柱使毛细血管在自身基础上扩张，这一过程在几小时甚至几分钟内就会出现[3]。根据微柱出现的位置及时间、频率，存在套入式微血管生长、套入式树枝状分支及套入式分支重塑等不同方式。套入式微血管形成的最先在新生幼鼠的肺组织描述[4]，其基本原理是分散于血管床上的微柱不断形成和扩增，致使毛细血管丛快速增长。套入式树枝状分支又称套入式微柱形成，是起初新的微柱以圆形的孔洞出现，继而变形为细长并沿着纵轴彼此相互融合，形成管腔的隔膜，最终与毛细血管网分隔开，形成小动脉和小静脉，而远端新的微柱则形成未来血管的延伸部分，是一个周而复始的过程[5]。套入式分支重塑是使血管网扩增并为了适应血液供应的需要使血管重塑的过程[6]：当新生的微柱位于血管的中央时，微柱不断增大直到其外层与分角处的结缔组织融合，使动静脉分支的角度变小；当微柱出现在距分支角8~10 μm时，这些微柱就逐渐变薄并向分支角处延伸，形成一个纵向的折叠，从而影响下一级血管的直径并可能使其血流动力学得到优化；当新生的微柱偏离血管中央时，会使血管的几何形状发生不对称的改变，即血管的两个分支中的一支缩小并最终消退，又称之为血管修剪(vascular pruning)。
2 血管生成拟态
Maniotis等[7]根据对眼葡萄膜恶性黑色素瘤微循环的研究，发现了一种与传统的肿瘤血管生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的、全新的肿瘤细胞的血液供应方式，即恶性黑色素瘤细胞通过自身变形和与细胞外基质相互作用，模拟血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重塑肿瘤的微循环，并且可与宿主血管相连通使肿瘤获得血液供应，命名为“血管生成拟态”。具有血管生成拟态的肿瘤在生物学行为上有如下特点[8]：恶性度高、生长迅速、转移率高、易发生血道转移，可能与血管无内皮细胞衬覆，肿瘤直接与血液接触有关。由于缺乏内皮细胞的屏障作用，肿瘤细胞释放蛋白水解酶直接降解拟态管道内的基质，此外肿瘤组织通过VM这种新的血液供应方式可与宿主血管连通获取营养，使得肿瘤极易侵袭和转移，增加了肿瘤的恶性程度。
正常机体血管结构是在一层PAS阳性的基底膜内壁衬覆内皮细胞，血液在其中循环流动。非内皮细胞衬覆的微循环管腔虽在正常成熟组织中不存在，但见于正常胚胎组织，人滋养层细胞在参与人胎盘和原始微循环形成过程中可获得内皮细胞表型，该现象被称之拟血管形成微循环[9]。低分化的肿瘤细胞具有多潜能胚胎样特性，其异位表达血管表型，可能是肿瘤形成拟态血管的重要原因[10]。肿瘤 VM形成还可能与金属基质蛋白酶有关，Anil等[11]用免疫组织化学分析显示卵巢癌细胞形成的网络样结构散在表达金属基质蛋白酶 MMP-1、MMP-2、MMP-9、膜型金属基质蛋白酶 MT1-MMP，应用MMP抑制剂可阻止VM形成。
3 马赛克血管
马赛克血管是由瘤细胞和血管内皮细胞相间排列在肿瘤血管壁上，共同围成肿瘤的血管腔。早在20世纪50年代就有发现并报道，但形成机制尚不清楚。国内外报道关于马赛克血管形成的机制大致有以下三种：①由于内皮细胞的脱落，肿瘤细胞就会暴露于管腔[12]；②一些内皮细胞在肿瘤的演进过程中丧失了免疫标记活性，在实验中不显色而成为隐性细胞[13]；③肿瘤细胞浸润血管壁并位于血管壁上和内皮细胞共同构成管壁结构[14]。张诗武等[15]通过实验推测，马赛克血管可能是血管生成拟态和内皮依赖性血管之间的一种过渡形式，由肿瘤细胞构成的血管生成拟态随着肿瘤组织中内皮细胞的不断分裂增殖，部分肿瘤细胞逐渐被内皮细胞所代替，形成马赛克血管。
4 结语
不同的肿瘤其血管生成方式不同，但均是肿瘤细胞通过筛选而获得的一种适应机体内环境的生成方式。近年来，以血管内皮细胞为靶细胞的抗血管生成的研究已成为抗肿瘤的热点之一，抗血管生成治疗是通过切断肿瘤的营养来源和迁移通道，间接发挥治疗作用。与传统的抗癌治疗相比，因所有内皮细胞全部暴露于血液中使药物能直接发挥作用，所用药物剂量小、疗效高；同时因其基因稳定，不易产生耐药性，可长期使用。但对于部分高度恶性的肿瘤，单纯以内皮细胞为靶点的抗血管生成治疗，疗效不佳，可能与肿瘤组织的血管生成方式的多样性有关。血管生成拟态及马赛克血管生成是经典内皮细胞依赖性血管生成的重要补充，其机制的阐明将为肿瘤的靶向治疗起到积极的推动作用。
[参考文献]
[1]Shimizu K,Asai T,Oku N. Antineovascular therapy, a novel antian-giogenic approach[J]. Expert Opin Ther Targets, 2005,9(1): 63-76.
[2]Baillie CT,Winslet MC,Bradley NJ.Tumor vasculaturapotential therapeutic target[J].Br J Cancer,1995, 27(3):257.
[3]Rafii S,Lyden D,Benezra R,et al.Vascular and haematopoietic stem cells:novel targets for antiangiogenesis therapy[J].Nat Rev Cancer,2002,2(11):826-835.
[4]Caduff JH,Fischer LC,Burri PH.Scanning electron microscope study of the developing microvasculature in the postnatal rat lung[J].Anat Rec,1986,216(2):826-835.
[5]Crivellato E, Nico B, Vacca A,et al. Recombinant human erythropoietin induces intussusceptive microvascular growth in vivo[J].Leukemia,2004, 18(2):331-336.
[6]Burri PH,Hlushchuk R, Djonov V. Intussusceptive angiogenesis:its emergence,its characteristics,and its significance[J].Dev Dyn,2004,231(3):474-488.
[7]Maniotis AJ,Folberg R,Hess A,et al.Vascular channel formation by human melanoma cells in vitro: vasculogenic mimicry[J].Am J Parhol,1999, 155(3):739-752.
[8]Angela RH,Elisabeth AS,Lynn MG,et a1.Molecular regulation of tumor cell vaseulogenic mimicry by tyrosine phosphoryladon:role of epithelial cell kinase(Eck/EphA2)[J].Cancer Res,2001,61: 3250-3255.
[9]Hendrix MJ, Seftor EA, Hess AR, et al. Vasculogenic mimicry and tumour-cell plasticity: lessons from melanoma[J]. Nat Rev Cancer, 2003, 3(6):411-421.
[10]Lee LM, Seftor EA, Bonde G, et al. The fate of human m alignant melanoma cells transplanted into zebrafish embryos assessment of migration and cell division in the absence of tumor formation[J].Dev Dyn, 2005, 233(4):1560-1570.
[11]Anil KS, Mavis S, Fletcher MD,et al. Functional role of matrix metallop rote inases in ovarian tumor cell plasticity[J]. Am J Obstet Gynecol,2004, 190(4):899-909.
[12]Dennie CJ, Veinot JP, McCormack DG, et al. Intimal sarcoma of the pulmonary arteries seen as a mosaic pattern of lung attenuation on high-resolution CT [J].Am J Roentgenol,2002,178(5): 1208-1210.
[13]Chang YS,de Tomaso E, McDonald DM,et al. Mosaic blood vessels in tumors:frequency of cancer cells in contact with flowing blood[J].Proc Natc Acad Sci USA, 2000,97(26):14608-14613.
[14]Folkman J.Can mosaic tumor vessel facilitate molecular diagnosis of cancer?[J]. Proc Natc Acad Sci USA,2001,98(2):398-400.
[15]张诗武,郭华,张丹芳,等.黑色素瘤组织内三种血液供应模式时间关系的初步探讨[J].中国肿瘤临床,2007,34(2):96-99.
（收稿日期：2007-11-19）