乙肝患者应用阿德福韦酯相关研究

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【摘要】 本文回顾和总结了近几年老年乙肝患者肝硬化应用阿德福韦酯的治疗效果，并考察了阿德福韦酯与干扰素、替比夫定、拉米夫定和恩替卡韦的疗效比较研究进展。研究发现药物价格对乙肝患者选药、治疗等至关重要，医生也需要考虑患者的经济承受能力。

【关键词】 乙肝； 阿德福韦酯； 干扰素； 替比夫定； 拉米夫定； 恩替卡韦

中图分类号 R512.6 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）34-0161-02

乙肝病毒（HBV）携带者在我国比较普遍，每年死于乙肝病毒导致的肝硬化、肝癌也很常见。我国老年人是一个庞大的群体，也有很多老年乙肝患者，大多是年轻时就感染乙肝病毒，对这些老年人来说避免肝硬化形成是非常有意义的，积极的抗病毒治疗可以防止乙肝病毒导致的肝硬化。中老年乙肝患者的发病因素复杂，不排除淋巴细胞数降低导致机体免疫功能低下产生各种继发感染或感染乙肝病毒，在临床诊疗过程中更应全面兼顾，及时使用免疫增强剂，利于疾病康复[1]。老年人患病种类多，身体条件差，使用常见的干扰素治疗并不适合，所以一些老年患者选用其他种类的抗病毒药物治疗。目前一些老年患者使用阿德福韦酯治疗乙肝也取得很好疗效。本文就老年乙肝患者相关研究进展进行简述，以供参考。

1 老年乙肝患者肝硬化的主要危险因素

老年乙肝患者肝硬化的主要危险因素包括HBeAg、抗-HBe、HBV DNA、HCV重叠感染、乙肝病毒前C/C基因变异和饮酒史，而针对性地进行治疗和指导，使患者尽量减少由于这些因素的影响而导致的肝硬化也是老年乙肝治疗的主要内容[2]。HBV基因C型与重症肝炎、肝硬化密切相关，可能导致老年患者患肝硬化以及肝细胞癌；而B型则更易导致年轻患者患肝硬化以及肝细胞癌[3]。研究表明慢性重乙型肝炎和乙肝肝硬化患者的肝组织纤维化，肝细胞受到破坏，导致正常肝细胞数目减少，影响HBV的存活和增殖，导致血清中的HBsAg和HBV DNA水平降低，所以要结合临床表现判断病程发展[4]。文献[5]报道即使HBeAg转阴后，患者体内仍有HBV复制，而且这些仍在体内活跃复制的HBV，可采用荧光定量PCR法检测到，而且此类患者更易发生肝硬化及肝癌，预后差。张蕾等[6]认为患者HBV-DNA的定量分析同乙肝免疫学标志物关系密切，全面检测各项指标有利于老年乙肝患者筛检、诊断及治疗。

2 阿德福韦酯对老年乙肝患者的治疗

2.1 阿德福韦酯对老年乙肝患者的治疗

阿德福韦酯片治疗老年失代偿期乙肝肝硬化，观察组肝功能指标及Child-Pugh评分改善均显著优于常规保肝和对症支持治疗或口服利尿剂，而且临床总有效率及HBV-DNA阴转率明显高于对照组[7]。阿德福韦酯3年耐药发生率仅为3.1%，远低于拉米夫定；而生化学应答和病毒学应答在第1年就高达34.2%和75.3%，并且对拉米夫定耐药的HBV病毒株和YMDD变异耐药株有比较好的抑制作用[8]。研究认为阿德福韦酯治疗老年慢性乙型肝炎产生耐药变异与基因突变存在一定的相关性，这可能由于不同的基因在病毒的结构、复制能力、病毒的变异以及对药物的敏感性存在差异而引起的[9]。

2.2 阿德福韦酯与干扰素治疗乙肝患者的的临床比较

将慢性肝炎患者随机分为干扰素组与阿德福韦酯组，研究结果显示阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎临床疗效与干扰素相当，但阿德福韦酯的不良反应为率5.7%，干扰素不良反应发生率为17.1%[10]。研究认为其对干扰素治疗无应答的乙型肝炎患者仍具有相当疗效，因其抗病毒作用相对较弱，疗效随疗程的延长而递增，同时因其未对乙型肝炎病毒施加明显的选择压力，故其产生耐药的可能性也不高[11]。抗病毒的治疗效果与所选抗病毒药物、病毒、宿主等多种因素有关，在治疗前建立早期预测疗效指标，对慢性乙肝患者的治疗十分重要，国产阿德福韦酯在疗效、安全性和依从性方面均优于干扰素[12]。

2.3 阿德福韦酯与替比夫定治疗乙肝患者的的临床比较

目前研究认为替比夫定较阿德福韦酯有更强的抑制HBV作用，其治疗可提高HBeAg转阴或血清学转换率和完全应答率，替比夫定在治疗期间有9例患者出现一过性肌酸激酶升高而阿德福韦酯只有1例出现脱发[13]。李小溪等[14]认为替比夫定抗病毒治疗对于肾脏功能具有一定的保护作用，但具体机制不明，需要进一步研究。姜捷等[15]认为替比夫定较阿德福韦酯具有更显著抗病毒疗效及较快恢复肝功能、ALT指标的作用。替比夫定较阿德福韦酯具有更显著的病毒抑制作用，第4、8、12、24周的不同时间阶段抗病毒疗效较好。在治疗第48、72周时两组乙肝转阴率、HBeAg血清转换率、ALT复常率、完全应答率和总有效率相似[16]。虽然替比夫定治疗乙肝比阿德福韦酯有很多优势但是其导致肌酸激酶升高是其弱点，是否适合老年乙肝患者的治疗还要深入研究。

2.4 阿德福韦酯与拉米夫定治疗乙肝患者的的临床比较

阿德福韦酯治疗慢性乙肝肝纤维化疗效较拉米夫定理想，阿德福韦酯治疗组透明质、Ⅳ型胶原水平明显高于拉米夫定治疗组[17]。覃华等[18]研究显示德福韦酯组和拉米夫定组HBVDNA应答率分别为65.1%和30.2%；治疗6个月后，应答率分别为88.4%和51.2%，显示出阿德福韦酯对治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎具有较好的疗效，安全性好[18]。研究认为对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者，给予阿德福韦酯治疗可有效解决耐药现象，同时联合应用拉米夫定，可起到协同治疗作用，从而提高疗效[19]。

2.5 阿德福韦酯与恩替卡韦治疗乙肝患者的的临床比较

有研究认为恩替卡韦治疗组和阿德福韦酯治疗组12周不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），两者不良反应发生率相似[20]。在对目前流行的治疗慢性乙型肝炎的方法进行药物经济学评价发现阿德福韦酯治疗方案虽有效率较低，但从药物经济学角度分析，为治疗慢性乙型肝炎的较佳方案[21]。而国产恩替卡韦组治疗12、24、48、72周时病毒学应答率及生化学应答率均高于阿德福韦酯组，总体疗效优于阿德福韦酯组，这也显示出使用国产药物的必要性[22]。研究认为恩替卡韦比阿德福韦酯更适用于HBV-DNA明显升高者，对HBV复制所致的重型肝炎疗效显著，安全有效，但是恩替卡韦的常见不良反应为疲劳、头晕、恶心，腹部不适、腹痛、失眠和皮疹等，可能限制了他对老年患者的应用[23]。有学者认为在慢性乙型肝炎患者治疗方案选择上应优先考虑拉米夫定或阿德福韦，并根据患者临床指标的差异具体选择某一治疗方案，当患者经济条件许可、上述疗效不佳时可选用恩替卡韦[24]。

3 乙肝患者的防治知识知晓率研究

国家要求的乙型病毒性肝炎防治规划目标使人群乙肝防治知识知晓率达到 80%以上。而学者谈逸云等[25]研究显示我国一些发达城市的行政区成人，无论是对传播途径还是危害性的知晓率均未达到该水平，特别是居民对乙肝的性传播途径认识率仅为41.36%，说明乙肝防治知识还有很多工作要细致完成。

老年人乙肝疾病治愈率并不理想，由此引起的一些并发症常常导致老年人死亡。老年人器官衰老，肝脏功能明显减退加上乙肝病毒侵袭和一些高血压或糖尿病的基础疾病使治疗预后也不理想。选择合适的乙肝病毒药物也是传染科医生的研究重点，阿德福韦酯在人的体内还原成阿德福韦产生抗乙肝病毒的作用，其作用机制是通过竞争性抑制HBVDNA聚合酶从而抑制DNA的合成，抑制病毒的复制[26]。对老年乙肝患者有很好的治疗作用，其效果好于拉米夫定，但是有肾损伤的潜在风险，而一些报道认为其效果不如替比夫定，但是替比夫定也有导致肌酸激酶升高，所以选择老年人乙肝药物一定要慎重，此外加强老年人乙肝的防治知识知晓率也是提高老年人乙肝治疗效果的重要措施。当前药物价格因素直接影响临床选药。研究显示阿德福韦酯临床应用增长迅速，日均费用值最低而用药频度值最高，拉米夫定由于耐药率问题成为近年来用药量下降的品种，而恩替卡韦和替比夫定增长皆较迅速。事实上药物的价格因素对患者选药、治疗等至关重要，医生在安全合理有效的用药外，还要考虑患者的经济能力。

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（收稿日期：2014-08-16） （编辑：金燕）