无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证
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【摘要】本篇文章通过对无菌制剂过程中所必须的无菌现象进行研究，发现其中没有任何微生物污染的主要特性。无菌制剂应用范围广泛，不局限于某领域的药品，例如眼用药品、注射药品、伤口冲洗液、手术伤口透析液等等，这些都属于无菌制剂，无菌制剂由于要直接与人体脆弱部位或者内部组织进行紧密的接触，所以，无菌制剂的无菌标准，是其最为重要的质量标准。
无菌制剂在制造的过程中，所主要使用的工艺就是杀菌处理。在生产的过程中，一般主要采用的杀菌方法有以下几种：过滤法、干热法、蒸汽法、辐射法、环氧乙烷法。至于在生产过程中有针对实际所生产的针剂以及针剂中所主要含有的成分来限定选择何种灭菌方法，但是无论使用任何一种灭菌手段，都必须经过相关检测之后才能合格。同时还要在检测的过程中针对灭菌方法进行不断的验证。
在我国目前生产中，我们常常可以发现个别的无菌制剂在提交检查的申报材料中所描述的设备工艺以及选择的灭菌方法都没有一定的科学性、严谨性。没有针对所生产的制剂内部成分来选择合适的灭菌方法。例如，对于耐热性的制剂来说，在选择灭菌方法的时候，丝毫没有考虑到改制剂中含有微生物，直接使用了过滤灭菌法，虽然使得制剂达到了无菌的标准，但是制剂效果所需的微生物却也被灭杀。另外，还有一些灭菌处理方法，在过程中也完全没有考虑所使用的方法是否合理，是否能够达到理想的灭菌效果，盲目的使用看似合理的灭菌手段。事实上，在整个生产的流程中，针剂的类型的选择、制作工艺的分析和研究，制剂合理性，这几者间都是相互所联系的，如果其制作的制剂最后灭菌结果没有达到要求，就应该考虑更换灭菌方法以及制备工艺。以下就对以下使用率较高的灭菌方法，以及灭菌后的验证方法进行介绍。
1、常用的灭菌方法
1.1蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。较之干热灭菌。在湿热的条件下。微生物可在相对较低的温度下被杀死。高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是20min；也可选择达到相同杀灭效果的115℃。30min。一般来说，湿热灭菌方法适用于可承受所需温度，且能被湿气穿透但不会受到不良影响的、包装在密闭容器中的药物制剂。蒸汽灭菌对油类：脂肪类、油性制剂、其他不能被湿气穿透的制剂，以及可能会被凝结水破坏的粉末无效。
1.2干热法：主要是根据经过特别设计的灭菌炉中进行灭菌的手段，在这个过程中，使用可燃气体或者电能量进行加热，使得炉内的温度处在设备的控制范围内，能够随意的调整温度高低，而干热灭菌的整个科学与那里就是利用焚化以及氧化，使得制剂中的微生物缺乏生存条件而脱水死亡，使得制剂中不存在任何一个存活的微生物，从而达到了灭菌的要求。但是干热灭菌法实际上再杀菌的效果上比其他的方法要效果要差，从而需要更好的杀菌温度和杀菌时间。
干热炉内的温度和实践一般是根据需要灭菌制剂的数量和种类来进行制定的，一般情况下，灭菌过程中，放置在炉内的制剂数量不能过度、过多，从而能够保证灭菌容器内的热气能够完全在炉内进行自由的循环流通。干热灭菌的温度环境一般保持在160摄氏度至170摄氏度之间，其整个灭菌过程的时间不能超过两个小时。如果使用比160摄氏度至170摄氏度，就需要相应的减少灭菌的时间，与之相反的是，如果使用的温度低于一般情况，就需要相应的延长炉内干热灭菌时间。干热灭菌这种手段通常适用于湿热灭菌法无效的物质，例如不会挥发的油、甘油、热稳定粉末等等，同时干热灭菌也是各种玻璃器皿以及医疗手术器具灭菌的最有效办法。
1.3过滤法：是通过过滤介质吸附或筛除去除微生物的方法。一般用于热敏感溶液的灭菌。但是，采用过滤灭菌方法的制剂必须要进行严格的无菌检查和验证，因为制剂过滤灭菌的有效性主要取决于被滤溶液中存在的微生物。所以要根据被滤溶液中存在的微生物情况。选择适宜孔径的滤膜。
1.4环氧乙烷法：环氧乙烷（EO C2H4O）是最常用的气体灭菌剂。其是通过与细胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，达到灭菌的目的。通常用于热敏感和湿敏感的物质。气体灭菌的设备与高压灭菌的设备类似。蒸汽高压灭菌器与环氧乙烷灭菌器联用的装置已经上市。气体灭菌法的可变因素较多，如温度（27℃～63℃ ，通常在38oC～54～C之间）、气体的浓度（300mg/ml～1200mg/ml，通常在400mg/ml～600mg/ml之间）、湿度（RH30%～90%，通常在RH 50%～60%之间）和时间，故较之蒸汽灭菌法和干热灭菌法，气体灭菌法不能严格定量。一般来说，增加系统的相对湿度和温度可以增强气体灭菌的效果，并可缩短时间。如果被灭菌物质不能承受增加的湿度和温度，则需要延长时间。通常环氧乙烷气体灭菌的时间为4至16h。因为环氧乙烷气体具有较强的穿透能力，常用于医疗器械、外科手术用具和一次性塑料注射器等的灭菌；还可用于不与气体发生化学反应的不稳定的酶制剂、抗生素和其他药物的灭菌。
1.5辐射法：是使用射线或阴极射线灭菌的方法。可能是基于通过射线照射后，微生物中的化学物质（DNA）发生了变化，使细胞活性丧失，从而达到灭菌的目的。通常剂量1.5Mrad。辐射灭菌可对某些药物制剂进行灭菌，但需要非常特殊的设备，因此在实际的应用过程中受到限制。
2、灭菌工艺的验证
所有灭菌工艺的验证都要经过以下四个步骤，（1）选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂；（2）考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）；（3）建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标；（4）测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。
生物指示剂应具有如下特性：（1）对灭菌方法具有耐受性；（2）耐受性在设定的条件下稳定且可重复；（3）灭菌工艺后可有效回收；（4）非致病性。
结语
综上所述，灭菌的工艺是在制剂过程中能够保证制剂没有任何微生物的关键步骤，必须要根据所研制的制剂自身特性以及其主要的化学成分等来选择合适的杀灭细菌的方法，并且针对灭菌所选的方法是已经成熟或者经过实验验证的。这样才能够更好的生产出有质量保障的制剂，为社会带来保障的同时，也能够促进灭菌技术的发展。