效核四联法开展新药创制与中医临床药学的结合度分析
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[摘要] 效核四联法是以药效为核心，由“代效?毒效?质效?构效"组成的新药创制模式和方法，其内涵与中医临床药学要求一致?该研究将中药新药创制实践过程的研究方法系统化总结归纳，但为防止中药新药研究的西药化，而进行了中医临床药学结合度的分析?该研究将效核四联法的基本要素分别与中医临床药学进行关联分析，以保证该方法从各个角度与中医临床的紧密结合?因此，该方法坚持多成分研究的整体观，坚持产生疗效时的代谢过程运动观，坚持成分质量控制与构效阐述的分子物质观，为中医临床药学为根基的中药现代新药创制提供新方法?
[关键词] 效核四联法；新药创制；中医临床药学；结合度
[收稿日期] 2014-01-20
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81274042）；财政部公益性行业科研专项（201407013）
[通信作者] 翟华强，副教授，副主任医师，Tel：（010）84738630，E-mail：
[作者简介] 刘洋，副教授，研究方向为多成分药物代谢与新药创制，E-mail：
研究方法与模式，是推动新药创制跨越式发展的动力性引擎，这是我国学术领军大家对中药新药创制的指导性意见[1-6]?《中医药事业发展“十二五"规划》中，国家明确提出通过知识创新不断丰富和发展中医药理论体系[7]?在“十二五"重大新药创制专项科研项目中，针对中医药研究，提倡将学术思想的创新作为第一要素，注意引进医学科学前沿领域以及其他现代科学的理论与技术并提倡多学科交融[8]?因此中药新药创制活动以研究方法和模式创新为根基，借鉴现代科学理念，利用现代科学技术，就可充分发挥中药的临床优势?
中医临床药学需要研究者们处理好传统继承和现代创新的关系[9]，圆融传统中药精髓于现代科技大潮，在阐述传统中药临床疗效科学性的基础上，通过现代创新中药制剂为中药现代化服务?并努力扭转部分现代中药新药热衷于成分为核心，质控为核心的歧途，回归中医临床药学的药效核心的本源?据此，笔者提出“效核四联法"的新药创制方法模式，在新药创制活动中全面树立药效核心的理念，将新药创制及药品评价的各项内容都与药效直接关联挂钩?但是，基于中医临床药效和代谢的新药发现后，新药开发阶段需要采用动物实验评价药效，为达到动物药效实验尽量代表中医临床疗效核心的层次，有必要将效核四联法拆解分析，其构成组件分别与中医临床药学结合论证，才能做到真正的临床药效为核心?
1 效核四联法学术思想
药效四联法是一种新药创制研究方法?它是以中医临床药效为核心，包括“代效?毒效?质效?构效"4个围绕药效的有机组成部分，其目的是创制“疗效好为核心，毒性小为基础，质量高为根本"的“安全有效?质量可控"的创新药物，所以其内涵与中医临床药学的要求一致?
其中“代-效"是指在全程药效跟踪筛选有效组分的同时，并行开展代谢及其疗效相关性研究，形成相互关联的可控筛选体系；“毒-效"是指针对筛选出的组分及其内含成分，并行开展深入的组分有效性研究和安全性评价，对其内含成分配伍进行深入筛选，明确最佳的“高效低毒"组分内成分组合；“质-效"是指在组分内含成分及比例明确的情况下，选择疗效贡献主要成分进行量化质控，达到质量与疗效完全挂钩的质量设计要求；“构-效"是指针对组分新药中组分内含成分的疗效差异，关联结构类似各成分的分子结构差异，对比分析结构与药效表达的相关性，并探索疗效的分子机制?
药效四联法的理论提炼源于执行中药复方制剂国家重大新药创制及国家自然科学基金等相关课题的设计和实施过程，在临床药效确切并为“核心"的前提下，将新药创制过程中的临床代谢研究前移，并作为新药发现的工具?并以“暴露-反应"[10-12]研究方法探索中药复方产生疗效时的中医临床药学中的药代动力学特征，即通过“代-效"关联双追踪手段锁定药效组分，完成中药组分新药的发现过程?整体流程按照“消化道溶出组分[13]-消化道吸收组分[10]-体内有效组分[14]-制剂有效组分[15]"的关键技术体系实施?
后继的新药开发过程中，以实验动物的药效学实验能与中医临床药效一致为原则，开展实验动物代-效验证；按照GLP要求开展安全性评价同时，进行“毒-效"的基础研究，阐述风险/效益比；通过前期“代-效"研究锁定的质量控制成分，进一步用于“质-效"关联质控方法的构建，制订药品质控方案，达到质量与疗效的直接关联预期，对于面向国际的高水平现代中药，具体药效成分的分子结构中“构-效"关系阐述和治疗机制明确可通过相似结构成分的分子差异对比分析阐述，既能揭示原理又能代表中药?具体的理论实施方法流程见图1?
1.1 代-效 “代-效"关联双追踪是有效组分研究的轴心，也是“效核四联法"方法的首要关联组件，是疗效物质基础组分中成分的有效性贡献与其代谢动力过程的直观化结合，既是中医临床药学实践过程中发现新药的高效方法，也是实验动物体内药效物质动态过程阐述的有利工具?
1.2 毒-效 “毒-效"关联方法是有效组分研究的主线，也是“效核四联法"方法的结构关联组件，因为每一步有效组分筛选的过程，都是在调节有效性和毒性的平衡，并以此来决定有效组分中高效低毒成分的取舍?
1.3 质-效 “质-效"关联方法是有效组分研究的应用，也是“效核四联法"方法的保证关联组件，因中药质量控制的理想目标是“质量与疗效的直接挂钩"，在其他三关联基础上制备的有效组分，其内含成分的疗效贡献度是可以确定的，用其控制质量自然最能代表疗效?
1.4 构-效 “构-效"关联方法是有效组分研究的扩展，也是“效核四联法"方法的深入关联组件，因为药理效应机制的分子基础是“构-效"关系的解读和明确，并且可以使中药成分的疗效机制阐述更国际化?
2 效核四联法在新药创制中的基本过程及其与中医临床药学的联系
效核四联法是在认同中医临床方剂药效基础上，开展的新药创制活动，主要针对口服复方中药制剂的临床服用显效过程，以全程围绕药效追踪锁定产生药效的物质基础化学成分?先通过“消化道溶出组分-消化道吸收组分-体内有效组分-制剂有效组分"的时序关联?空间连续的“代效关联双控"关键技术，构建多成分药物的发现体系（discovery），然后对锁定并制备的制剂有效组分进行多成分药物开发研究（development），将“代效?毒效?质效?构效"4 个围绕药效的有机组成部分进行系统研究并对比分析，力争在开发基础上进一步探索药效的具体机制?本课题组在五味降压方的科研工作中就运用了效核四联法，以降低血压的药效为核心，将代效关联双控技术应用于机体暴露成分的锁定[10-11]，进而将体内有效组分用于指导现代制剂的工艺开发?有别于传统新药研制中将药效?药代?毒性?质量控制及结构的区分研究，效核四联法以药效为核心，在药物毒性?代谢?质量等创制新药必要的方面深入研究，在相似的基本研究内容的基础上，形成了彼此作证?相互支撑的结构化科研流程?并且与中医临床药学关注药物不良反应?药代过程?药物的合理应用等[16]，最终服务于更好的提高药物临床疗效，有着内在统一的联系?新药创制必须要结合临床实际的应用，脱离临床谈药物开发，根本没有意义?因此，效核四联法要作为新药创制的一种方法，与中医临床药学必然是不可分开的?同时，效核四联法依托于中医临床药学，是立足于阐述传统中医临床药效的基础上的中药现代化新药创制的研究系统和方法，并努力成为提高创制效率的工具和手段?
3 中医临床药学的临床药效核心地位及动物药效试验的佐证作用定位
就现在主流来讲，一个新药的研制，大部分是采用先进行一定期限的动物试验的方法，所以药物作用要在动物试验中积累了一定的基础数据或者取得一定的疗效成果后，利用这些数据或结果作为依据，才能逐步进行新药对人体的作用研究?但是，由于动物模型与人体之间还是存在着很大的差异，动物试验本身的设计指标或者方法学中也存在着很多的缺陷和问题等，导致有些药物虽然在动物试验中起到非常好的效果，应用到人体后，却没有起到疗效作用或者出现其他很多的问题?当然，动物实验在一定程度上可以反映药物的作用，可以降低药物应用到临床的风险或者指导药物研发的改进方向等[17]，所以动物试验具有其作为药效依据的特点和作用，但是又不能全面的反映药效，只能作为一个佐证，在一定程度上证明药效作用，真正能反映药物疗效的核心还是临床药效?
临床药效作为衡量药物作用的指标和核心，不但起到直接反映药物效果的作用，更是对中医临床药学的应用起到反馈的作用，只有在临床上真正起到药效作用的药物，才能被认定为是适合人体治疗的药物?当然，以临床药效为核心的同时，临床不良反应，临床用药对象差异，临床用药规律和变化等，也是辅助体现临床药效的内容?本课题组一直在临床药效的基础上开展新药研究的相关工作，例如通过临床药效代表性的麻黄?五味子的进一步动物药效研究，比较二药影响肺纤维化大鼠病理形态?血管新生以及细胞因子分泌的差异性?结果显示麻黄对改善肺纤维化大鼠肺系数有积极作用，麻黄?五味子联用对肺纤维化的肺部小动脉损伤有抑制作用?可以通过降低血中ET-1含量，升高6-keto-PGF1α含量对肺纤维化过程中血管新生机制产生抑制?为充分与中医临床结合，进一步观察清热化痰法?益气活血法?两法联合运用及两法分阶段运用的影响，发现虚?热?痰?瘀4项致病因素在病变过程中均起着重要作用，两法联合运用组兼顾上述4种因素的作用，其防治肺纤维化的机制在于抑制肺泡巨噬细胞和肺间质巨噬细胞TGF-β1 mRNA的表达，降低肺组织VEGF，ET-1，Ang-2的分泌，抑制微血管新生，从而达到延缓肺泡炎和纤维化的进程，做到了药效学实验与中医临床药效的充分结合[18-21]，进而效核四联法的各步实施才能反应中医的临床药效?
4.1 中医临床药学中的药物代谢问题 中医整体观认为人是统一的整体，构成人体的各组成部分，在物质代谢上是相互联系的，在形态结构上是不可分割的，在生理功能上是协调一致的，在病理变化上是互为影响的?中医认为人是精?气?神的统一的三位一体的整体[22]，并从升降沉浮?四气五味?性味归经等角度利用中药治疗疾病；西医认为人是细胞?组织?系统的层次性整体，并从分子层面的受体?酶?蛋白等靶点机制寻找治疗疾病的化学分子?因此，从采用药物治疗疾病角度审视，当多成分药物将多成分代谢性相互作用作为整体考虑时，更接近于中医学的整体理念，并也将分子机制层面的研究方法带入到了中医整体认知的涵盖层面，因此效核四联法中的代效研究与中医临床的结合度紧密，且该方法较突出药效核心与有效成分代谢间的联系?本方法的核心是基于多成分同时分析的临床药物代谢动力学与临床药效的结合度分析，并注重成分整体的动态过程，方法实施中源于中医临床显效过程的动态代谢认知符合中医临床的现实?
4.2 中医临床药学中的药物毒性问题 近些年来，关于中药毒性事件急剧攀升，在一定程度上影响了人们对中医中药的看法，究其原因，大部分是由于对中药的不合理使用引起的?中药作为治疗疾病的药物，长期以来一直存在一定的毒性问题，传统中药被分为大毒?中毒?小毒等类别?中药毒性大小与是否使用合理关系十分密切，在一定安全范围内合理使用，对人体来说主要作用是治疗疾病，不会有明显的毒副作用的，但一旦使用不当，不但起不了药物的作用，反而可能产生毒性?因此，在中医临床药学中，要特别注重药物毒性问题，平衡药效与毒性之间的关系，探索中药安全用药的方法和规范[23-25]?采用效核四联法进行药物的发现和开发，依然遵循药物安全性第一的世界性原则，而中医临床药学遵循的基本中药使用原则就可以在防止不合理使用致毒的基础上，进一步指导新药创制研究?所以毒-效研究不仅是与中医临床药学结合度的问题，而是将中医临床药学作为效核四联法的基础?
4.3 中医临床药学中的药品质量问题 近些年来，中药质量问题被不断报道，中医临床直接使用的饮片?中成药，乃至处于产业链前端的中药材逐渐成为国家药监机构的重点监管领域，中医临床疗效因中药质量问题而受到严重影响?目前的中药质量控制水平和质量标准体系还不能完全达到“质-效"的直接关联，很多质控成分还处于选择高含量成分和指标性成分的现状上[26]?同时，因现代医疗体系与传统中医诊疗方式的差异，现代中医的中医临床药学工作中，很难再有审视判别中药质量等级的机会，更容易因中药质量不好，在中医临床中出现症对?方准，而药不灵的现象?所以基于“质量源于设计"[27]的基本国际原则，以中医临床药效为核心的效核四联法要求质量必须与药效严格相关，从而开发高品质创新药品?
4.4 中医临床药学中的成分结构问题 中药作为一个复杂体系，其成分不但数量多而且结构十分复杂，中药是以这些化学成分作为药效单元通过多成分代谢等作用于机体起治疗作用的，因此这些成分的化学结构与中药疗效紧密相连[28]?一些现代研究显示，很大部分的中药，其有效成分的疗效作用与这些成分的化学官能团或立体结构等相关，若这些结构发生改变，很有可能该药物就失去了原有的疗效作用，或者药物性质发生很大的改变甚至产生毒性，严重影响了药物的疗效作用[29]?当然，有些药物结构通过化学修饰等会产生原先没有或者更好的药效作用，但药物疗效与这些有效成分的结构有关是得到普遍认可的?中医临床药学走向世界的道路，需通过对中药成分疗效的现代科学机制阐述而让世界认同，中医临床药学的药效核心需要通过有效成分的分子作用机制和构效关系阐述而符合新药创制的基本技术要求?另外，中药复杂的成分体系依然是不可忽视的瓶颈问题，但效核四联法较传统新药创制更注重向明确药物成分结构影响药效的方向进行创新?所以，效核四联法中的构效关系是传统中药创新提升，成为现代中药的关键因素，为改进原有疗效或在药物原有疗效的基础上开发新的药物作用以及新型药物的发现等，提供更广阔的思路，与中医临床药学的发展紧密结合?
5 小结与展望
综上所述，将药效为核心，由“代效?毒效?质效?构效"4 个围绕药效的有机组成部分组成的“效核四联法"应用于中药的新药创制研究中，可从中医临床中发现新药，可在进一步的新药开发中高契合度紧随药效开展工作，可为新药上市后的中医临床药学相关领域作好铺垫，并有利于上市后四期临床的数据积累?本方法探索过程中严格遵循的药效核心?代效并行?时序关联?空间连续的基本多成分动态研究原则，系统上注重了各环节的相互配合和衔接，物质上注重了多成分药物特色的中医整体观念，希望能从中药新药创制的方法思维角度抛砖引玉，为广大同仁提供学术交流的方向?
[参考文献]
[1] 桑国卫. 我国医药重大创新的设想与实施[C]. 石家庄：中国药学会学术年会暨第八届中国药师周， 2008.
[2] 桑国卫. 我国创新药物和中药现代化研究近况[J]. 中国药事， 2007， 21（1）： 3.
[3] 张伯礼， 王永炎. 方剂关键科学问题的基础研究――以组分配伍研制现代中药[J]. 中国天然药物， 2005， 3（5）： 258.
[4] 王永炎. 继承， 验证， 质疑， 创新――关于中医药现代化发展的思考[J]. 上海中医药杂志， 2000（8）： 4.
[5] 张伯礼. 中药现代化的战略机遇及关键问题[J]. 天津中医， 2000， 17（4）： 1.
[6] 张伯礼. 重视现代中药的基础研究[J]. 中药新药与临床药理， 2003， 14（2）： 77.
[7] 国家中医药管理局.国家中医药管理局关于印发中医药事业发展“十二五"规划的通知 （国中医药规财发 [2011]49号） [EB/OL]. [2013-11-29]. .
[8] 中华人民共和国卫生部.“重大新药创制"科技重大专项“十二五"实施计划2011年课题申报指南[EB/OL]. [2013-11-29]. http：///cmsresources/mohjcg/cmsrsdocument/doc8423.pdf.
[9] 母景红. 浅析传统中药和现代中药的区别和联系[J]. 中国药物经济学， 2013， 2： 606.
[10] 赵慧辉， 隗丽， 张凯伦， 等. 五味降压方在药效反应时肠吸收多成分暴露特征探讨[J]. 国际中医中药杂志， 2012， 34（9）： 804.
[11] 赵保胜， 杨文宁， 隗丽， 等. 五味降压方药效评价及血中暴露成分初探[J]. 中国实验方剂学杂志， 2012， 18（18）： 258.
[12] Rockville， U S Food and Drug Administration. Guidance for industry exposure-response relationships study design， data analysis， and regulatory applications [EB/OL]. [2013-11-29]. http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072109.pdf6.
[13] 刘洋，吕贝然，赵保胜， 等. 川芎散剂体外溶出特征研究[J].中国中医药信息杂志， 2014，21（2）： 88.
[14] 刘洋，张硕峰，杨文宁， 等. 水飞蓟宾在正常大鼠和肝损伤模型大鼠体内代谢的比较研究[J]. 国际中医中药杂志， 2012，34 （8）： 700.
[15] She Gaimei， Ba Yinying， Liu Yang， et al. Absorbable phenylpropenoyl sucroses from Polygala tenuifolia[J].Molecules， 2011， 16：5507.
[16] 翟华强， 王燕平， 王永炎. 中医临床药学的现状与未来[J]. 中国中药杂志， 2013， 38（3）： 459.
[17] 熊玮， 魏强， 刘雪梅. 动物实验研究的系统评价简介[J]. 中国循证医学杂志， 2005， 5（2）： 161.
[18] 翟华强， 张硕峰， 高明超， 等. 麻黄和五味子对肺纤维化大鼠肺组织病理形态的影响[J]. 中西医结合学报， 2011， 9（5）： 553.
[19] 翟华强， 张硕峰， 刘洋， 等. 麻黄?五味子影响肺纤维化大鼠血管新生的差异性研究[J]. 北京中医药大学学报， 2011， 34（5）： 313.
[20] 翟华强， 杨毅， 姜楠. 益气活血法对肺纤维化大鼠胶原动态变化的影响[J]. 中国公共卫生， 2008， 30（7）：129.
[21] 翟华强， 杨毅， 姜楠. 清肺化痰?益气活血两法联合对肺纤维化大鼠血管新生的影响[J]. 北京中医药大学学报， 2007， 30（10）： 691.
[22] 曹森， 刘家强， 顾佳， 等. 关于中医学的整体思想[J]. 云南中医中药杂志， 2009， 30（7）： 80.
[23] 原思通. 对中药中毒病例攀升问题的思考[J]. 中国中药杂志， 2000， 25（10）： 579.
[24] 李澎涛. 对中药毒性的认识及中药毒理学研究的思考[J]. 中国毒理学通讯， 2005， 9（3）：7.
[25] 夏东胜. 中药毒性历史溯源与现代认识的比较与思考[J]. 中草药， 2011， 42（2）：209.
[26] 杨晔， 豆金彦. 中药质量问题探讨[J]. 甘肃医药， 2013， 32（7）： 548.
[27] 吕东， 黄文龙. FDA有关“质量源于设计"的初步实施情况介绍[J]. 中国药事， 2008， 22（12）： 1131.
[28] 刘进， 邓家刚， 覃洁萍. 中药成分分子子结构检索的设计与实现[J]. 广西师范学院学报：自然科学版， 2009， 26（2）： 87.
[29] 李锦周， 黄初升， 刘红星， 等. 简单香豆素天然产物药理作用与化学结构关系研究进展[J]. 广西师范学院学报：自然科学版， 2007， 24（1）： 93.
Combination analysis of new drug discovery with ″Xiaohe Silian″ method and
traditional Chinese medicine clinical pharmacy
LIU Yang， ZHAI Hua-qiang， XIANG Jia-mei， WANG Jing-juan， ZHAO Bao-sheng，WANG Gang， DONG Hong-huan， OUYANG Guo-qing
（1. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102， China；
2. Zhongcai Health （Beijing） Biological Technology Development Co.， Ltd.， Beijing 100055， China）
[Abstract] With the kernel of efficacy， ″Xiaohe Silian″ was a pattern and method for new drug discovery which was constituted with ″metabolism-efficacy， toxicity-efficacy， quality-efficacy and structure-efficacy″. Its connotation was in keeping with traditional Chinese medicine （TCM） clinical pharmacy. This paper systematically summarized the research method of new drug discovery practice process for TCM. To avoid western drug like in TCM new drug discovery， we carried out combination analysis with TCM clinical pharmacy. The correlation analysis between basic elements of ″Xiaohe Silian″ and TCM clinical pharmacy was studied to guarantee this method could integrate closely with TCM clinic from all angles. Hence， this method aimed to provide a new method for TCM new drug discovery on the basis of TCM clinical pharmacy with insisting on holistic view of multicomponent study， kinetic view of metabolic process when the curative effect occurred and molecular material view of quality control and structure-activity exposition.
[Key words] Xiaohe Silian； new drug discovery； traditional Chinese medicine clinical pharmacy； combination degree
doi：10.4268/cjcmm20141343