靶向治疗范文精选

近年来由于医学研究的不断深入，人们在肿瘤的预防、诊断和治疗方面取得了很大的进展，尤其在肿瘤的分子靶向治疗方面进展迅速。此种疗法已成为全球肿瘤界关注的热点。

靶向治疗是指把能与靶部位高度特异性结合的物质作为载体，以有药物活性的物质(如放射性核素、化疗药物、毒素、酶、生物反应调节剂、基因以及病毒等)作为“弹头”，依靠载体高度特异的亲和性，将“弹头”物质输送集中于靶部位，通过“弹头”的生物学功能杀灭肿瘤细胞，同时可减少药物对人体正常组织或细胞的副作用。靶向治疗具有以下优点：利用载体的靶向性来提高靶部位的药物浓度，这样不仅可以提高药物的疗效，还可减少给药剂量，并可降低药物的毒副作用。分子靶向治疗是靶向治疗异性的最高层次。肿瘤的分子靶向治疗是指把肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异性)结构分子作为靶点，再使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗的目的。

众所周知，目前导致城市人群病死的第一位疾病是恶性肿瘤，其中肺癌的致死人数排在各种癌症之首。所以，靶向治疗的方法首先在肺癌患者身上试用。目前，国外已通过利用此种疗法治疗了20多万例的肺癌患者，国内也通过此法治疗了超过1万多例的肺癌患者。

肺癌分为非小细胞肺癌(腺癌、鳞癌和大细胞肺癌)和小细胞肺癌两大类。其中，患非小细胞肺癌的人占大多数。在初次去医院就诊的肺癌患者中，约有60％～80％的人其病情已属于晚期，失去了治愈的机会。晚期(Ⅲb和Ⅳ期)肺癌患者的生存期很短，中位生存期在6～10个月左右，能活到5年以上的人只有2％～4％。但这种现状目前已通过靶向治疗的方法得以改变。现举例说明：

病例1：王xx，男性，43岁，患右上肺腺癌并有纵隔淋巴结及主动脉弓左侧淋巴结转移。因该患的病灶波及范围广泛，已无法对其进行手术及放疗了，只能进行全身化疗。在选用国际标准治疗方案(健择及顺铂)对患者进行了两个疗程的化疗后．并没有获得任何疗效，其病灶范围不仅较治疗前明显增大，而且患者咳嗽、咯血等症状也加重了。在这种情况下，医生给患者试用了进口的自费靶向治疗药――易瑞沙，嘱其每天服一片。服药一周左右，患者的食量明显增加，睡眠也好转了。服药半个月患者的咳嗽有所减轻，觉得不像以前那样疲乏无力了，走路也不用人搀扶了，精神面貌焕然一新。患者用该药治疗33天后，经CT复查，证明效果明显，如下图：

上图中，箭头所指向的是患者的病灶部位，右侧的是原发病灶，左侧的是转移的淋巴结病灶。通过图示可以看出，患者经过靶向治疗后，其原发病灶已明显缩小，即左图中所见的明显的白色不规则阴影，在右图的相应部位上只能隐约可见，不仅阴影的范围缩小了而且颜色也变淡了。这就说明患者的病灶体积已经变小。而且患者在整个靶向治疗期间，除了从服药第九天开始在其胸前皮肤上出现了皮疹外(服了开瑞坦后有所好转)，并没有出现食欲不振、轻度恶心、脱发以及白细胞和血小板下降等像过去化疗期间所出现的不良反应。

病例2：宋xx，男性，86岁，患右下肺腺癌伴右侧恶性胸水，并有肺、脑、肝及骨骼多处转移病灶。此外，该患者还患有多年的高血压、糖尿病、脑供血不足、支气管扩张等疾病，来就诊时喘咳较重。经多家医院诊断，该患属于癌症晚期，已经没有太好的治疗办法，只能通过吸氧、对症用药等方法来减轻其痛苦。后来，我们向患者的家属推荐了靶向治疗药物――易瑞沙。患者服用易瑞沙45天后经CT复查显示，其肺部原发病灶缩小了，肺部转移病灶基本消失了，胸水明显减少了，而且其脑内及肝内转移灶也消失了。老人迄今用药已约3个半月，自觉良好。下面是该患头部和腹部的CT片。左图标记箭头指的小圆影是其脑内的转移病灶，病灶周围浅黑色阴影是水肿。从右图中可以看出，左图中的转移病灶已经消失。

病例1和病例2均为男性肺腺癌晚期患者。他们的病变范围广泛，不能采用局部(指手术、放疗等)或区域性(放疗)的治疗方法，只能采取全身治疗，即化学疗法(化疗)、靶向治疗、生物治疗或中医中药治疗。病例1中的患者年龄为55岁，其各脏器的功能基本正常，在选用化疗时，可以承受化疗所带来的各种不良反应。病例2中患者的年龄为86岁，他患有心脑血管等多器官病变，加之其各脏器的功能较差，所以，不宜进行全身化疗。但易瑞沙对人体的危害较化疗轻，所以我们就建议他试一试。谁都没有预料到，此疗法对他竟有如此奇特的疗效。

靶向治疗是指通过药物干扰参与肿瘤细胞生长和增殖的关键分子，阻止肿瘤的生长和扩散。与传统细胞毒性药物（化疗药物）的作用机制相比，靶向治疗药物主要作用于与肿瘤相关的特定分子，作用的范围很小。它们通过抑制癌细胞的分裂，阻断肿瘤生长的信号转导通路，抑制供应肿瘤营养的血管生成，刺激免疫系统识别和杀灭等机制，直接或间接诱导肿瘤细胞凋亡。所以通常把这类特定分子俗称为“靶点”，而针对这些靶点研制的药物也就被称为“分子靶向药物”。应用此类药物的治疗则称为“靶向治疗”。

1997年，史上首个癌症靶向药Rituximab（利妥昔单抗，美罗华）获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，该药物以淋巴细胞表面的CD20分子为靶点，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。此后，癌症靶向药物陆陆续续在全世界范围内不断上市。

靶向治疗的适应证

既然靶向药物这么好，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响小甚至不影响正常细胞，对正常组织的破坏也较少，副作用相对较轻，那是不是所有患者就都可以用靶向药物治疗了呢？

答案：当然不是！

首先，靶向治疗的必要条件是要找到治疗的靶点，也就是那些在肿瘤细胞增殖、分化中发挥重要作用的驱动基因。找到茂密的森林里隐藏起来的猎物，才有可能做到有的放矢。这就要患者先去医院病理科做基因检测，查一查身体里到底哪个零件出了问题（基因突变或基因过表达）。

其次，趁等待检测结果的时候，赶紧去做好相关检查吧。毕竟“是药三分毒”，提前做好检查，医生更容易判断不良症状和药物的相关性，更加及时科学地给予预防和治疗。

接下来，根据检测结果，选择合适的靶向药物。

【论文关键词】卵巢癌分子靶向治疗化疗耐药临床试验

【论文摘要】化疗是目前卵巢恶性肿瘤的重要手段，但卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物产生耐药，对卵巢癌MDR以及靶向治疗的研究日趋激烈，大量的临床试验已经开展，通过单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段，辅助诊断及预后因子方面也有新的，发现寻求更多卵巢癌治疗的靶标及相应的靶向治疗药物对卵巢癌患者尤其重要。。

近年来，卵巢癌诊疗出现了很多新进展。卵巢癌在女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，但病死率却居第1位[1]。因卵巢癌临床早期无症状，行剖腹探查术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30％，大多数已扩散到子宫双侧附件，大网膜及盆腔各器官。铂类和紫杉醇联合是目前治疗顽固性卵巢癌的首选方案，但大部分患者对铂类药物存在耐药性[2]。为提高治疗效果，应从分子水平上了解卵巢癌对化疗耐药机制并寻找更有效的药物作用于卵巢癌耐药靶点。本文就近年来相关研究做一概括。

一．卵巢癌化学治疗

卵巢癌的化学治疗从上世纪60年代的烷化剂到70～80年代的铂类，再到90年代的紫杉醇，不断进展。Vieira等针对铂类敏感（经铂类初治后≥12个月复发）卵巢癌患者，评估了常用二线化疗方案的疗效，认为铂类药物仍是敏感卵巢癌复发后的主要治疗药物，但经治疗患者复发后5年生存率很低。目前，多项国际多中心临床研究（如：GOG182-ICON5等）表明：紫杉醇联合卡铂仍然是晚期卵巢癌治疗的金标准,TC方案中加入其他化疗药物并不能改善晚期卵巢癌患者的疗效[3]。新辅助化疗对晚期卵巢癌的治疗价值一直存在争议。

尽管近年来化学治疗进展较快，但卵巢癌确诊时就已为晚期，化疗耐药亦是导致卵巢癌综合治疗失败，病死率居高不下的重要原因。肺耐药蛋白（LRP）是化疗耐药谱主要为铂类的多药耐药蛋白,可能通过以下两种机制引起多药耐药[4]:(1)使以胞核为靶点的药物不能通过核孔进入胞核,即使进入也可在其发生药效前被泵出胞核,降低药物的核质分布比率,从而降低药物的绝对浓度。(2)使胞质中的药物进入胞囊,并通过胞吐作用排出细胞外,导致细胞内药物聚集缺陷,降低药物的有效浓度。而且化学治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也造成损害，常常引起骨髓抑制、恶心呕吐，食欲减退、脱发、腹痛腹泻等的不良反应，而靶向给药是将药物选择性分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用,并使病变组织的药物浓度增大,从而提高药物生物利用度[5]。

二、靶向治疗

分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。目前靶向治疗研究在肺癌、肠癌等恶性肿瘤的治疗中均取得了较好的效果，如FDA已批准吉非替尼作为NSCLC的新型靶向治疗药物，贝伐单抗+5-Fu一线治疗转移性结肠癌。靶向药物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善预后，已成为临床研究的热点及难点。

【摘要】肿瘤的个体化治疗是今后发展的方向,靶向治疗是临床关注的热点。同病异治是中医的基本治疗法则,它与靶向治疗有不谋而合之处。本文就中西医对靶向治疗和同病异治的认识基础加以剖析,指出其异同点,为中西医结合提供有益的探索和方法。

【关键词】靶向治疗;同病异治;分子生物学;机理

【中图分类号】R273【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)18-017-3

在个体化成为时尚的今天,有一种概念需要引起大家的注意:即癌症的无效治疗。在手术方面存在无效“开关”,在化放疗方面也存在无效放疗和无效化疗,在分子靶向治疗方面也同样存在无效治疗的问题。

进入21世纪,以细胞病理学为基础的医学模式逐渐向分子医学模式转变。肿瘤的基础和临床研究也在这一背景下不断发展。主要表现在以下几个方面:第一,临床医生按患癌分子分型对患者采取不同的治疗策略。第二,根据药物基因组学的研究成果实现个体化用药,如根据患者的分子遗传学特征、筛选易感基因以控制易感人群。第三,应用标志物开展的筛查和早期诊断,目前的趋势是研究蛋白质芯片以检查患者的血样。各种癌基因表达谱的研究已检出众多癌相关基因,对不同个体、组织、细胞周期、发育分化阶段、病变、刺激等条件的细胞内mRNA进行检测,综合分析和判断,将某个或几个基因与疾病联系起来。另外,蛋白质组学技术的进步也为癌症筛查提供了有效地工具。蛋白质组学技术可高通量地筛选肿瘤不同发展阶段基因表达的蛋白质,发现大量有诊断价值的标志物,这有望提高筛查的特异性和敏感性。第四,更多有效的分子靶向药物将被研发、上市。临床医师可有针对性地选择这些靶向药物,应用于有效人群。如检测KRAS基因是否突变,可选择恰当的患者使用TKI药物。第五,应用药物基因组学、代谢组学结果预测药物治疗的敏感性和患者的预后。我们应该相信,这一领域的研究对临床医生选择最佳治疗方案、提高药物治疗的有效率、避免严重毒性反应具有重要意义,也将开辟个体化治疗的新纪元。

中医认为,一病有数证,同一病证,可因人、因时、因地的不同,或因正邪消长、病情发展、病机变化、证型各异,治疗时就应根据不同的情况,采取不同的治法。这就叫“同病异治”。有关同病异治这一治疗原则早就存在于中医理论体系之中。《素问・病能论》中论及“有病颈痈者,或石治之,或针灸治之,而皆已,其真安在?岐伯曰:此同名异等者也。夫痈气之息者,宜以针开除去之;夫气盛血聚者,宜石而泻之。此所谓同病异治也”。此处即说明同为一种病,因其病所处阶段不同,病机不同,而用不同药物施治,这就是同病异治之理。中医认为在疾病发生发展过程中,同时存在基本病机变化和相关病机变化的内容,即体内物质异常运动必然处于不断的发展变化之中。对于患同一疾病的不同患者,它们虽然有相同的基本病机变化,但相关病机变化却是多样的,不尽相同的,这是由广泛病理量变的不均衡性、多样性决定的,是个人禀赋体质与后天所受多种因素(情志、六淫、病理实邪、饮食、劳逸、地理、气候)长期缓慢影响的结果。在相关病机变化多样性的影响下,疾病的具体病机变化内容就会有所不同,这样对不同患者或者疾病的不同阶段,针对具体病机变化的不同内容,相应的治疗就是同病异治,“同病异治”现象反映出相关病机变化的多样性对具体病机变化、具体病情有重大影响。例如:肺癌在治疗前可分为:阴虚毒热型,气阴两虚型,痰热壅肺型,气血瘀滞型,脾虚痰湿型,水饮内停型;手术后分为:肺气虚型,肾不纳气型;放疗后分为:肺燥阴虚型,痰热壅肺型,热毒伤肺型,气阴两虚型;化疗后分为:脾胃受损型,肺脾气虚型,气血两虚型,肺肾两虚型。中医的“同病异治”具有普遍性,还由于中医对疾病的认识和诊断治疗的方法是整体诊察,司外揣内、见微知著等方法,是宏观观察,总体判断,具有模糊性。然而肿瘤靶向治疗的实践研究,进一步表明中医这一治疗理念的科学性。

现代医学随着分子病理学的研究进展,人们越来越多的意识到肿瘤的异质性。例如:非小细胞肺癌(NSCLC),对于不同组织学或不同分子生物学特点的NSCLC的治疗研究也逐渐增多。Scagliotti在2007年第12届世界肺癌大会上报道了迄今为止最大样本量的Ⅲ期随机对照试验,在1725例晚期NSCLC中比较培美曲塞/顺铂和吉西他滨/顺铂的疗效,两组总体生存均为10.3个月,作为非劣效研究培美曲塞/顺铂不差于吉西他滨/顺铂;但此试验的一个重要点是该试验是第一个预设不同组织学类型分析的Ⅲ期研究;在总体疗效一致的情况下,在非鳞癌中的生存分别为12.6月和10.9月,有统计学差异;而在鳞癌中吉西他滨/顺铂好于培美曲塞/顺铂,中位生存分别为10.8月和9.4月。这也证实了不同组织学类型的NSCLC对不同药物疗效上的差异。这种差异应该是来自两个方面:一是肿瘤分子生物学特点的差异,二是不同药物的作用点的差异。基础研究显示这种疗效差异和肿瘤组织的胸苷酸合成酶(TS)的表达有关,TS表达低则培美曲塞疗效好,反之则相反。而非鳞癌的TS表达远低于鳞癌的表达。作为NSCLC,同一基因的表达差异有时也决定了药物的疗效差异,在这方面研究最多的是DNA修复交叉互补基因1(ERCC1)和核苷酸还原酶调节因子1(RRM1)。基础研究显示ERCC1的表达水平常与铂类疗效呈负相关,而RRM1的表达水平则于吉西他滨疗效负相关。Simon发表的随机Ⅱ期试验结果证实了根据相关基因的不同表达选择性用药的合理性,在该研究中,根据ERCC1和RRM1表达选择用药的客观有效率,中位生存及1年生存率分别为13.3月和44%,明显好于非选择人群的研究。随后Ccbo报道了第一个依据ERCC1mRNA表达水平的前瞻性Ⅲ期随机对照试验,在包括了444例晚期NSCLC的患者随机入组,对照组使用多西他赛/顺铂标准方案,试验组根据ERCC1的水平来选择用药。ERCC1低表达者选用方案同对照组;而ERCC1高表达组选用多西他赛/吉西他滨。主要终点为客观有效率;结果试验组有效率为50.7%明显好于对照组39.3%,这在某种程度上也说明了这种选择的合理性。再例如:EGFR突变型NSCLC具有不同的生物学行为,对EGFR-TKI尤其敏感。NEJGS002研究比较了EGFR突变患者使用吉非替尼与使用紫杉醇+卡铂标准方案的疗效,其主要终点为PFS。结果显示,标准化疗方案与吉非替尼治疗的PFS差异显著,分别为166天和317天。在EGFR突变患者中,吉非替尼治疗患者获得的缓解率在70%以上,与既往报道的结果相符,而紫杉醇+卡铂标准方案的缓解率仅为30%左右。由上察知,现代医学根据基因突变、受体和关键的酶的差异,进行个体化的“同病异治”与中医不谋而合。

当然,由于中医理论和西医理论所基于的认识角度不同,所以病因、病位、病症、病性乃至病名等概念在中西两套理论中所赋予的含义有很大不同,但又互为联系。如病因,中医主要分为外感(如六淫、疠气等)、内伤(如七情、劳倦、痰瘀、虫等);西医通常分为外来致病因素(机械、物理、化学、生物等),缺乏机体所必须的物质或条件(营养、内分泌等),机体本身反应性的改变(过敏等)。病位,中医除了“五脏六腑”的概念外,还有气、血、三焦、命门、六经、营卫、阴阳等独特概念。病症,包括患者自我不适之描述及医生检查之体征,如仅“发热”一症,西医仅以体温表为度,中医即有高热、低热、潮热、烦热、晡热等不同。体症方面,中医多通过望、闻、问、切手段而获得,西医多借助于一系列的现代化检查、实验设备而获得。病性,中医根据分析疾病阴阳、表里、寒热、虚实以及气血津液代谢失常等不同变化概括归纳为某种证型,而西医多概述疾病过程中机体产生的形态结构、功能、生物化学等方面的变化。中医辨证理论的独特性,就是取决于构成中医病证的基本要素具有一定的独特性。

本栏目撰稿人金昌凤，黑龙江中医药大学教授，黑龙江省中医学会肿瘤专家委员会副会长，中西医结合学会肿瘤分会副会长、保健委员会专家，曾被授予“哈尔滨名中医”称号。

随着医学科学的发展，肿瘤分子生物学研究的快速进展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，由经验科学开始向循证医学转变、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。如今，“靶点治疗”已经是肿瘤研究治疗领域的热门话题。

那么，什么是肿瘤的靶向治疗呢？肿瘤分子靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。通俗一点说，靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌部位设计有针对性的治疗药物，药物进入体内会选择致癌部位进行相结合发生作用，使这个部位的肿瘤细胞特异性死亡，而且不会影响到其他正常细胞。分子靶向药物已成为晚期肿瘤患者的一种新的治疗选择，肺癌靶向治疗药物的靶点众多，但其中研究最多的是表皮生长因子受体和血管内皮生长因子。

一位58岁的晚期非小细胞肺癌患者，本来预计只有半年左右的生存期了，家属和患者都很悲观。听说“靶向治疗”对晚期癌症患者也有不错的效果，便在某三级甲等医院做了“靶向治疗”，术后肿瘤部位明显缩小，患者精神状态随之明显好转。又经过中医药的调节，身体一度恢复的不错，曾经似乎垂死的他，能够随家人一起出门度假了，家属和患者本人都大喜过望。

据媒体披露，黄山市人民医院医生徐林友2011年1月被查出肺癌晚期，并发生了脑转移，医院专家判定他“很难活过100天”。徐林友自身就是医生，心态不错，他没有被突发的绝症吓倒、没有气馁，他配合专家积极采取各种治疗手段、尤其是靶向治疗手段治疗，病情明显好转。如今5年过去了，徐林友依然健康地活着。

据统计，10年来，靶向治疗使晚期肺癌患者中生存期增加2.4倍，从此前的14.1个月延长至33.5个月；五年生存率从8%增长到18%。“靶向治疗”加上中医药调节，虽然不一定能够彻底治愈癌症患者，却使他们的生活质量明显提高，寿命也相应延长若干时间。有的晚期肺癌患者延长寿命三年以上。已经有20余万名患者通过靶向治疗获益；癌症治疗也伴随着靶向治疗方案的日渐成熟而向慢病治疗的理念和方向发展。

随着技术的不断进步，分类也不断明晰，根据靶向治疗的部位的不同，可以将肿瘤靶向治疗分为两大类：即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。

很多癌症患者和家属都知道，中医药在抗肿瘤治疗方面有很大的优势。因此，有的患者和家属经常会有这样的问题：在服用靶向治疗药物的时候，可不可以再吃些中药来共同抗癌呢？还有，吃中药会不会影响靶向药物的治疗效果，或导致靶向药物效果大减，或无效呢？还有人问：吃中药会不会增加靶向药物的疗效呢？不是说中药可以增加身体抵抗力，还有抗癌功效吗？这些问题问得很关键，不能一言而概之，需要结合癌症患者的病情来做具体分析。

摘要： 乳腺癌是一种女性较为常见的恶性肿瘤。自上世纪70年代开始，全世界乳腺癌发病率呈迅速上升趋势，成为威胁女性健康安全的严重疾病。乳腺癌的发病机制尚不完全明确，多数学者认为与环境因素、自身因素以及年龄等有关。原发性乳腺癌并不致命，造成死亡率高的原因是由于乳腺细胞连接较为紧密，发生乳腺癌时，癌细胞由于失去正常细胞特性，导致连接松散，发生转移，导致全身扩散，危及生命。如何治疗乳腺癌成为人们关注的重点和一直研究的问题。本文对乳腺癌靶向治疗的进展进行综述，探讨乳腺癌治疗的前景及相关问题。

关键词： 乳腺癌；靶向治疗；进展；研究

据数据报道，每年全球约150万女性新发乳腺癌，占女性恶性肿瘤的30%以上。如今随着我国人口老龄化的加重以及生活习惯的改变，乳腺癌发生率明显上升，引起人们的关注[1]。以往临床上对于乳腺癌患者以手术治疗最为有效。全切除术是早期针对乳腺癌患者较为有效的手术方式，对进行整个切除，清扫淋巴结，防止乳腺癌转移扩散，减少复况。临床治愈率较高，复发率较低。而随着人们审美意识的逐渐提高，全切除术已不能满足人们的需求，而乳腺癌根治术的出现更加符合人们的需求，其无需切除，对的美容效果较好。如今乳腺癌根治术配合放化疗治疗效果已经得到专家学者的认同，认为其与全切除术疗效基本相同。但由于术后的放化疗对患者身体损伤较大，患者承受痛苦较大，影响身心健康，不利于术后的恢复。近些年来，随着分子学的不断进步，靶向治疗为乳腺癌提供了新的治疗方式。本文对乳腺癌靶向治疗进展进行综述，现报道如下。

1 乳腺癌的手术治疗

1.1 全切除术

全切除术是最初治疗乳腺癌的手术方式之一，由于进行全切除，复发率相对较低，切术后治疗效果较好，在过去一直被认为是治疗乳腺癌的最佳手术。

1.2 乳腺癌根治术

随着人们审美观念的不断加强，全切除术已不能满足人们的需求。19世纪90年代，Halsted首次报道了乳腺癌根治术，一种无需切除治疗乳腺癌的手术。该手术的出现不仅引起了专家学者的高度重视，也引起了人们的关注。由于其无需进行切除，完整的保留了乳腺癌患者的，满足人们的审美需求，使之受到患者们的追捧。而在随后的研究中发现，乳腺癌根治术联合放化疗治疗效果与全切除术并无差异，这也使乳腺癌根治术成为乳腺癌标准手术方式，广泛应用于临床。

关键词 肿瘤 靶向治疗 瘤苗

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.01.009

随着现代医学发展和分子生物学技术的提高，人们逐渐从分子、基因水平对肿瘤的发病机制有了，肿瘤的靶向治疗技术应运而生，成为近年肿瘤治疗领域研究的热点。肿瘤靶向治疗理论机制不断完善，多种治疗手段应用于肿瘤的治疗，并在临床实践中取得了的成就。就肿瘤靶向治疗技术的现状简明分类并阐述如下。

生物靶向治疗

上个世纪80年代Rosenberg发现IL-2活化的NK细胞(LAK)对多种细胞肿瘤细胞具有杀伤活性，将这一性质应用于肿瘤的治疗并取得了一定成效，开创了了肿瘤治疗的新时代-生物治疗。

细胞因子技术：最早被批准生产用于治疗肿瘤的细胞因子药物有IFN-α、白介素、及TNF、转化生长因子β、集落刺激因子、趋化因子以及胸腺素等10余种药物。近年来还发现了许多在抗肿瘤的免疫反应中起到不同程度作用的新的细胞因子，如FGF、PDGF、EGF、肝细胞生长因子(HGF)等［1］。然而，部分细胞因子在治疗过程中存在严重的不良反应，近年来人们试图通过突变或基因重组等方法，将细胞因子的基因转导至肿瘤细胞内，提高肿瘤局部药物浓度，达到直接杀伤肿瘤细胞、降低不良反应的目的。

过继性细胞免疫治疗技术：过继性细胞免疫治疗是将有肿瘤杀伤活性的自身或同种特异性或非特异性“免疫效应细胞”输注给肿瘤患者［2，3］，直接杀伤肿瘤细胞达到肿瘤治疗的目的。目前临床应用的免疫效应细胞有细胞毒T细胞、NK细胞、树突状细胞等。近年来该技术与分子靶向药物有机结合产生了一种新的治疗模式，即分子靶向-过继性细胞免疫治疗。其中分子靶向药物扮演双重角色，除了药物本身对肿瘤细胞的毒性作用外，还作为“刺激诱导”源［4］，诱导肿瘤细胞表达免疫激活物NKG2DLs，与NK细胞表面NKG2D结合，激活NK细胞的杀伤活性。

单抗及偶联物技术：目前临床应用的单克隆抗体有美罗华、赫赛汀、IMC-C225、Bevacizumab等，很多单克隆抗体没有杀伤肿瘤细胞的能力，需要通过交联的方式，携带一个细胞杀伤介质，形成一个偶联物结构［5］，这些偶联物最突出的优点就是提高了抗癌的活性，减少了对正常细胞的损伤。随着DNA重组技术的发展，将部分或全部人源抗体的编码基因克隆到真核或原核表达系统中，体外表达人-鼠嵌合或人源化抗体；或转基因至剔除自身抗体编码基因的小鼠体内主动免疫，诱生人源抗体。因此，基因工程抗体的根本出发点是解决鼠源性问题，其优点是人源化或完全人源化抗体，均一性强，可工业化生产［6］。

放疗和化疗自从诞生以来就在抗肿瘤治疗中发挥着重大的作用，确切的疗效奠定了它们各自在肿瘤治疗中的地位。放疗和化疗的抗肿瘤机制主要是直接或间接作用于肿瘤细胞的DNA，或影响肿瘤细胞的分裂和代谢，但这种作用缺乏特异性，杀死肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞。20世纪80年代以来，取得重大进展的分子靶向治疗则在某种程度上解决了放化疗“两败俱伤”问题。

“靶向治疗”是针对性的瞄准一个靶位，它分为三个层次，第一种是针对某个器官，如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这种叫器官靶向，如靶向化疗、靶向放疗、靶向手术等治疗。但不可避免地也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性；第二种叫细胞靶向，药物只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡。肿瘤靶向治疗又称“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞；第三种是分子靶向，是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或一个核苷酸的某一片段，或一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“热点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大的成功。它针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。

分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只抗击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说靶向治疗是最高层次的治疗。1997年11月美国FDA批准利妥昔单抗(美罗华)用于治疗某些非何杰金氏恶性淋巴瘤(NHL)真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕，至今美国FDA已批准用于临床治疗的分子靶向制剂已有十多种，并取得了很好的社会与经济效果。

由于分子靶向治疗的特异性强，只针对癌细胞，没有化疗常见的不良反应，不会引起患者脱发、恶心、呕吐等；且现有的靶向治疗药物患者可以在家口服进行治疗，从而解决了很多患者生活上的困难，安全性比较好；化疗和放疗要求患者有较好的体质，而靶向治疗药物由于其安全性高，耐受性好，对较差体质的患者也很适用，即使晚期体质很差的患者，经过这类药物治疗后也使很多患者转危为安，生存期可维持1－2年，甚至更长，给这些晚期患者带来了希望。

分子靶向治疗药物根据作用原理不同可以分为单克隆抗体和小分子化合物两大类。现将常用的肿瘤分子靶向治疗的代表药物概述如下：

甲磺酸伊马替尼(gliveec，格列卫)是一种能抑制酪氨酸激酶第571号信号传导的抑制剂，属小分子化合物。已成功用于慢性粒细胞白血病(CML)的治疗。酪氨酸激酶活性失控是CML发病机制中的重要环节，而甲磺酸伊马替尼能特异性地抑制该酶活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞功能。甲磺酸伊马替尼还可用于治疗恶性胃肠间质瘤。

西妥昔单抗(cetuximab)对表皮生长因子受体(EGFR)结合的特异性及亲和力可抑制细胞周期进程，促进细胞凋亡，也有抗血管生成以及抗依赖的细胞毒作用等。早期临床试验显示，西妥昔单抗与顺铂联合使用对复发和转移的头颈部癌有较好的疗效，也可用于配合其它化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌和已转移的结直肠癌患者，都被证明是有效和安全的。

吉非替尼(gefitinib)，商品名：易瑞沙(iressa)是一种口服表皮生长因子受体――酪氨酸激酶拮抗剂，是信号传导干预治疗药物，属小分子化合物，2003年5月被美国FDA批准为三线单药用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌。吉非替尼可诱导细胞周期停滞、促进凋亡、抗血管生成。临床II期试验结果显示，其对女性、无吸烟史、病理类型为腺癌的患者有更好的疗效。吉非替尼对前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤等的治疗也有效。吉非替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率在20％以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。

【摘要】 乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效，把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导，从而达到抑制肿瘤生长的目的，主要治疗药物有曲妥珠单抗、拉帕替尼、蛋白激酶c（pkc）?α抑制剂、环氧化酶2（cox?2）抑制剂。表皮生长因子受体(egfr)靶向治疗的主要药物有吉非替尼和西妥昔单抗，其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(vegf)的靶向治疗（贝伐单抗）、血管生成抑制（阿瓦斯丁）、细胞凋亡（g3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂）和热点靶蛋白（mr70000）。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多，但还不能替代传统的手术切除和化疗，靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。

【关键词】 靶向治疗；乳腺癌；靶点；药物

1 什么是乳腺癌分子靶向治疗

随着医学科学的发展，人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究，基因致癌的机理慢慢清晰起来，针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床，一种新的治疗方法逐渐兴起，这就是分子靶向治疗。

分子靶向治疗（moleculartargetedtherapy）是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞[a]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的，它所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。

人erbb受体属于i型受体酪氨酸激酶(tk)家族。包括erbb1(egfr)、erbb2(her2)、erbb3(her3)和erbb4(her4)。癌症患者erbb?1(egfr)和erbb?2(her?2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体?2(erbb?2、her?2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。

2 乳腺癌分子靶点及治疗的药物

肝细胞癌（Hepatocellular carcinomaHCC）是世界上第三大癌症相关死亡的肿瘤。HCC在亚太地区及非洲广泛流行，在西方国家也呈上升趋势[1]。HCC传统治疗首选手术，但临床上HCC患者多数有肝炎或肝硬化的病史，临床有约80%的患者因各种原因不能手术。且多数患者就诊时已经属于晚期，HCC对放化疗不敏感，治疗副反应重，近年来，随着分子生物学的逐步进展，分子靶向药物不断应用于临床，HCC的治疗也有了较大的改善。肝癌的发病机制十分复杂, 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关, 其中存在着多个关键性环节[2]，多靶点多激酶抑制剂是近年来研究热点，现将有关研究综述如下。

1索拉非尼

索拉非尼（sorafenib,商品名Nexavar,多吉美），是德国拜尔公司研发的小分子化合物，在筛选Raf激酶抑制剂时被发现，Raf激酶位于生长因子受体级联下游，是丝裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不仅对野生型c-Raf呈现强大的抑制作用，而且对b-RafV600E和其它参与血管和细胞生长的受体酪氨酸激酶也有强大的抑制作用，例如血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）,VEGFR-3，血小板源生长因子受体（PDGFR），Fms-相关酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。

非对照的多中心的II期临床试验对索拉非尼治疗进展期肝细胞癌仅做了简单的讨论，设计良好的SHARP试验是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（索拉非尼治疗肝细胞癌的随机评估草案），选择标准是经病理证实的进展期肝细胞癌，至少有一处可测量未经处理的病灶，ECOG评分0~2分，肝功能Child-Pugh A级，未经过前期系统治疗，902例患者中筛选出602例被随机分配到索拉非尼400mg 2次/d口服组（n=299）或安慰机组（n=303），在中期分析中，索拉非尼组中位总生存（OS）10.7个月，安慰剂组OS 7.9个月，显示44%的提升（危险比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼组进展时间（TTP）5.5个月，安慰剂组2.8个月，显示73%的延长（危险比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP试验中，索拉非尼2次/d口服治疗进展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常见的药物相关性不良事件（所有级别）是腹泻，手足皮肤反应，厌食，恶心，脱发，体重减轻，腹痛，呕吐和出血。索拉非尼组药物相关的严重不良事件占13%，安慰剂组占9%。索拉非尼组无4级药物相关不良事件，安慰剂组4级药物相关出血＜1%[5]。

Tao Zhang的META分析了2000年~2008年对比索拉非尼/联合化疗与安慰剂/联合化疗治疗进展期HCC的3个随机对照试验，所有统计结果的检验均为双侧，924例患者被分析，索拉非尼为基础化疗组延长了79%的TPP（危险比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延长37.3%（危险比=0.66,95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），尽管索拉非尼联合化疗组显著增加了手足综合症和腹泻的频率，但是其他毒性事件无显著差异，这项META分析提出索拉非尼为基础化疗组TPP和OS优于安慰剂为基础化疗组，无严重毒性反应增加[6]。Ai Shen的META分析包括了Pubmed, Embase,和 Cochrane图书馆资料库的5个随机对照临床试验，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相对于安慰剂提高了疾病控制率（相对危险，1.85；95%CI，1.55,2.20；P＜0.001）降低了肿瘤进展风险（危险比，0.61；95%CI，0.51,0.73；P＜0.001），降低了致死率（危险比，0.71；95%CI，0.56,0.89；P＜0.001）。亚组分析表明索拉非尼为基础的治疗不论病因、PS评分、巴塞罗那临床肝癌分期、丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶、胆红素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亚组中有前期局部治疗的，索拉非尼相对于安慰剂有更高的不良反应，包括3~4级的手足皮肤反应，皮疹或脱屑，腹泻和高血压，这些不良反应经过治疗后可减轻[7]。

索拉非尼经过较多临床试验证实其有效性及可耐受的不良反应，但有学者近期回顾报道了[8]220例2007年1月~2012年4月可测量的进展期HCC，先前没有接受系统治疗，这些患者中78例接受索拉非尼治疗，另外14例接受4w方案的阿霉素、顺铂和卡培他滨方案化疗，作为历史对照组比较，在组间基线特征相似，索拉非尼组中位OS 7.2个月（95%CI,5.6-8.8），化疗组中位OS 11.2个月（95%CI,8.1-14.2）（P=0.10），中位无进展生存（PFS）索拉非尼组3.2个月（95%CI,2.2-4.3），化疗组5.9个月（95%CI,3.6-8.2）(P=0.07),最常见的不良反应在两组中是肝功能损害和中性粒细胞减少。结论示虽然一个直接的头对头对照未能做出，但是一些患者呈现了对系统化疗较好的治疗反应，更进一步的评估是有必要的，来研究化疗在不能耐受索拉非尼和难治性HCC中所起的作用。

2舒尼替尼

舒尼替尼(sunitinib) 是一种高选择性多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多种信号通路，具有广谱的抗肿瘤活性[9]。舒尼替尼被批准用于治疗进展期肾细胞癌（RCC）和伊马替尼耐药或不耐受的胃肠道间质瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在临床开发中治疗几种固体肿瘤，包括肺癌，结直肠癌和HCC。在临床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中内皮细胞增殖和管样结构的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-诱导的内皮细胞生长[13]。另外，舒尼替尼也有通过抑制肿瘤细胞线性表达它的一些靶点的直接抗肿瘤活性。