药物制剂开发
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中图分类号：R97 文献标识码：D 文章编号：1006-1533(2008)10-0453-06
近年来，全球前50强制药公司均已将药物制剂开发广泛融入产品生命周期管理策略。据统计，2002-2005年所有上市的产品中有39％是通过制剂改进才将产品推上市场的。
1 瞄准战略高地
释药系统是创造畅销药品的重要保障之一（见表1）。
1986年，我国首次将制剂研究课题列为“七五”国家科技攻关项目，“八五”、“九五”、“十五”和“十一五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的设立，以及《国家级药物制剂新产品开发指南》第一、二辑和《国家级化学医药与制剂新产品开发指南（2002年版）》的出版大大推动了我国药物新制剂、新剂型的研究与开发。
随着知识产权的发展，我国药品市场的分布格局将发生重大变化：专利药物的比重将从2000年的9%上升至2010年的21%（见表2）。由于研发药物制剂成本小、周期短、风险低，故是相对容易开辟与取胜的“战场”。
1.1 癌症疫苗
肿瘤疫苗系利用患者自身的肿瘤细胞、肿瘤特异性抗原及其它免疫调节细胞治疗和预防肿瘤，它开辟了一种安全、有效治疗肿瘤的新途径。肿瘤疫苗中已有部分产品上市，另有10余个产品进入了Ⅲ期临床研究，可望不久陆续上市。2007年的肿瘤疫苗市场规模估计为4.81亿美元，预测至2012年将达80亿美元。
1.1.1 宫颈癌疫苗Cervarix
葛兰素史克公司产品，用于预防女性人瘤病毒引起的宫颈癌和癌症前期损伤。Cervarix首先在澳大利亚获准上市，是适用于26岁以上妇女的首个宫颈癌疫苗，它标志着宫颈癌预防领域获得重大突破。
1.1.2 脑癌疫苗DCVax-Brain
西北（Northwest）生物治疗公司的世界首个脑癌治疗疫苗，由从患者自身肿瘤获得或显示的癌症标记结合患者自己的主免疫细胞（树状细胞）制成。主免疫细胞的前体持续在患者血液中循环，通过血液抽提获得。通过一系列专利技术步骤使此主免疫细胞成熟和激活，随后通过接触患者肿瘤生物标记“教育”后对臂或大腿皮下简单注射几滴即可再返回患者体内。DCVax采用批量生产工艺（单批生产至少可提供特定患者治疗3年的疫苗）生产，药品单剂瓶装冷冻储存，易于使用且成本低。
1.1.3 肾癌疫苗维特斯朋（vitespen）
美国抗基因（Antigenics）公司产品（商品名：Oncophage），已在俄罗斯获准上市，用于治疗中间复发危险的肾癌患者。Oncophage是在全球市售的第一个肾癌疫苗。
1.2 纳米技术产品
纳米医药销售额会在今后十几年内呈强劲上升趋势，据预测全球该市场规模至2011、2016和2021年将分别达410亿、840亿和1 750亿美元。
近年来，纳米技术已从实验阶段迈向了产业化，上市药品开始增多。
1.2.1 载基因纳米粒注射剂
伊佩尤斯（Epeius）生物技术公司的载专利突变细胞周期控制基因（即抗癌基因）纳米粒注射剂（商品名：Rexin-G），静脉输注可安全有效地进行肿瘤靶向给药以治疗各种顽固的癌症，现正开发作为主动寻找出并摧毁转移性癌症的肿瘤靶向抗癌药。
每一Rexin-G纳米粒仅100 nm大小，尽管其外形小，但内部结构十分复杂。由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放摧毁性的专门杀灭肿瘤的基因，由此选择性地杀死癌细胞并阻断其相关的血供而不损伤正常细胞和健康组织。Rexin-G具“趋病理”性，即它特异地靶向疾病组织。趋病理靶向让Rexin-G能够寻找出和摧毁不管在人体任何部位的肿瘤，减少肿瘤对人体的危害，延长存活期并改善患者的生活质量。
1.2.2 紫杉醇纳米释药系统
达博制药（Dabur Pharma）公司在印度上市了本品（商品名：Nanoxel），用于治疗癌症。本品是不含表面活性剂cremophor的水溶液制剂，明显降低不良反应，可安全地治疗晚期乳腺癌、非小细胞性肺癌和卵巢癌。
由于紫杉醇水溶性差，普通注射剂采用蓖麻油为溶媒，以cremophor为表面活性剂，后者有威胁生命的不良反应。像Nanoxel这类纳米释药系统可特异地作用于癌症细胞，为增加抗肿瘤药物活性、降低药物不良反应和毒性提供一种新途径。
1.2.3 纳米结晶银乳膏
努科利斯特制药公司采用其纳米结晶银专利技术研发、生产和销售抗感染和消炎药品。施乐辉（Smith & Nephew）公司以商品名Acticoat销售了一系列先进的创伤护理产品。Acticoat产品中掺入了努科利斯特制药公司的Silcryst包涂物，已在全球30多个国家销售。努科利斯特制药公司正在开发具有抗感染和消炎双重作用的药品。该公司开发的专利纳米结晶银以粉状作为活性成分，称作NPI 32101。
2 精心部署战略
2008-2010年间，全球将有现值数百亿美元的NME类药物专利到期（见表3）。为此，许多制药公司已瞄准这些即将专利到期药物中的畅销药物，欲通过剂型改进抢占市场。据预测，2008-2010年通过剂型改进的口服、吸入、透皮、透黏膜、植入剂和注射制剂的平均年增长率为10％-20％。
全球精神分裂症治疗药至2010年将持续增长，届时销售额将达38亿美元。然而，尽管上市了一些抗精神分裂症药物，但因2007年美国非专利药利培酮的上市及至2011年后奥氮平、喹硫平和齐拉西酮等通用名药物将陆续上市，估计该市场销售额会有所下降，而各种新制剂、新剂型则将在该市场展开激烈竞争。
2.1 帕利培酮肌肉注射剂
帕利培酮（paliperidone）是杨森公司继利培酮后开发的又一个治疗精神分裂症的NME，最初制成的是肌肉注射剂，疗效与临床应用不能令人满意。
2.2 二周注射1次的利培酮长效注射剂
杨森公司采用阿尔科姆斯（Alkermes）公司医药吸收（Medisorb）技术制成的产品（商品名：Risperdal Consta），它提高了疗效且减少了普通制剂的不良反应，有助于避免口服制剂常漏服的不足之处。新制剂采用生物降解材料PLG对利培酮包微囊，混悬于水溶液中，肌肉注射。研究显示，微球在注射部位逐渐降解释出药物，由此长时间维持治疗血药浓度。微囊聚合物吸收组织周围的水分，在酯键处水降解成乳酸和羟基乙酸这两种天然物质，而后被人体排泄或进一步代谢成二氧化碳和水。
2.3 帕利培酮口服控释片
杨森公司采用阿尔扎（Alza）公司的OROS控释释药技术制成的口服控释片（商品名：Invega），一日1次用药显示强效、安全和患者耐受性好。帕利培酮是目前市售精神分裂症治疗药利培酮的主要活性代谢物。
2.4 盐酸哌甲酯控释制剂
目前，全球注意力不集中伴多动症（ADHD）治疗市场销售额为27亿美元，据预测至2015年将达33亿美元。然而，现今哌甲酯制剂市场竞争激烈，市场领先者多是创新制剂。
2000年8月，美国FDA批准强生公司一日1次的盐酸哌甲酯口服控释片（商品名：Concerta）上市，用于治疗ADHD。Concerta采用口服渗透泵技术制成，口服后可立即释出部分药物，随后持续释药12 h。由于Concerta疗效确切，使用简便，故其成为ADHD治疗药市场的领先者，2007年美国零售额达10.31亿美元，较上年增长10％以上。
2006年4月，FDA还批准了希雷（Shire）公司的哌甲酯透皮控释贴片（商品名：Daytrana）上市，由此使之成为首个和迄今唯一治疗ADHD的非口服制剂。本品为一日1次用透皮控释贴片，剂量规格：哌甲酯10、15、20和30 mg/片。
本品应用诺芬（Noven）公司的多特基质（DOT Matrix）透皮专利技术制成，通过皮肤将药物直接释入血液循环，持续平稳地释药一整天。Daytrana可整日黏贴在儿童身上，不影响游泳等运动及淋浴等日常活动。由于本品是一贴片，医生可通过缩短黏贴时间（推荐一日贴9 h）来调节其作用持续时间和处理不良反应。临床研究显示，Daytrana贴9 h可持续作用12 h，患者通常耐受性好。
3 灵活应用战术
可单一或结合采用各种研发途径将产品推上市场（见表4）。
调整处方辅料、改进制剂质量利用碳酸氢钠代替肠溶包衣制备复方奥美拉唑制剂，采用纳米粒技术革除紫杉醇普通注射剂所含有的可致严重不良反应的溶媒
制成复方制剂复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片，服用方便的一日1次3药复方片
改进药品包装琥珀酸舒马普坦新注射剂，白蛋白输液软塑袋包装，糠酸莫米松灌装粉雾吸入器
3.1 开发新剂型
据预测，2010年全球释药系统销售额将达1 290亿美元，其中口服制剂占最大份额(46％)，较2002年的53％有所下降（见表5）。
透皮控释制剂：目前，世界透皮释药系统正以11%以上的年增长率发展。由于此市场原基数较低，年增长率超过口服和吸入释药系统市场。2007年透皮释药系统市场规模为156亿美元，据预测至2010年该市场销售额将达215亿美元，2015年为362亿美元。
透皮释药技术可分为主动和被动两大类。现今，世界透皮制剂市场新剂型主要有透皮控释贴片、凝胶剂、乳剂、喷雾剂和无针头粉末/液体喷射剂等（见表6）。
3.2 改变给药途径
3.2.1 胰岛素吸入给药
虽然辉瑞公司的人胰岛素粉末吸入剂（商品名：Exubera）已因存在安全性担忧从2008年9月1日完全撤出了市场，但现在研发的肺部胰岛素给药产品仍有Alkermes公司/礼来公司的AIR肺部释药产品、Aradigm公司/诺和诺德（Novo Nordisk）公司的AERx肺部释药产品和Kos制药公司的胰岛素吸入剂以及国内公司等（见表7）。
3.2.2 芬太尼口腔黏膜贴片
赛法龙（Cephalon）公司产品（商品名：Fentora），用于治疗对阿片类药物呈耐受性的肿瘤患者锐痛。Fentora剂量规格：芬太尼100、200、400、600和800 μg/片。
Fentora是首个芬太尼口腔黏膜黏贴片，也是自1998年以来治疗阿片耐受性癌症患者锐痛的首个新品。本品是赛法龙公司西玛（Cima）子公司采用OraVescent释药专利技术开发的。使用时将Fentora置口腔内上黏膜与后磨牙牙龈间，与唾液接触产生反应释出二氧化碳，暂时改变pH值后使片剂充分溶解释出药物，后者能通过口腔黏膜而被迅速吸收。
3.3 改进给药方案
3.3.1 伊班膦酸钠（ibandronate sodium）制剂
伊班膦酸钠最初上市的制剂是一日1次的口服片。2005年，罗氏公司和葛兰素史克公司合作推出了一月1次的150 mg口服片（商品名：Boniva），用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。本品是迄今上市的第一个一月1次口服1片的药物。患者一年只要服用12片，而目前双膦酸盐药物治疗则需每周服用。
2006年，罗氏公司和葛兰素史克公司又合作上市了三月1次的伊班膦酸钠3 mg注射液（商品名：Boniva Injection）。本品以15～20 sec静脉注射给药，为诸如不能直坐30～60 min和（或）不能吞咽固体制剂者等难以进行口服双膦酸盐药物疗法者提供了一种给药新途径。
3.3.2 一年1次的唑来膦酸输液
诺华制药公司产品（商品名：Reclast，Aclasta），为治疗绝经后骨质疏松女性患者提供了治疗新途径。剂量规格：唑来膦酸5 mg/100 mL。与每日、每周和每月口服的双膦酸盐制剂不同，本品一年1次15 min静脉滴注即可使患者获得全年抗骨质疏松的作用。
3.4 减小用药剂量
非诺贝特纳米结晶片：
雅培公司采用纳米结晶新技术制成的产品（商品名：TriCor），可与或不与食物一起服用。TriCor能降低升高的LDL胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B浓度，升高HDL胆固醇浓度。
以往，非诺贝特普通片必须与食物一起服用，以使药物在体内获得最佳吸收效果。非诺贝特普通片与食物一起服用同不与食物一起服用，其体内药物吸收约相差35％。新制剂剂量规格为48和145 mg/片，获得相同疗效剂量却较50、160mg/片的普通片小。它可不与食品一起服用，方便了患者用药。
3.5 扩大适应证
2007年1月底，美国FDA批准了德国拜耳-先灵制药公司的复方屈螺酮/炔雌醇片3mg/0.02 mg（商品名：Yaz）一新适应证，即用于治疗避孕妇女的中度寻常痤疮。本品是首个和唯一被FDA批准有3种不同适应证的口服避孕药。2006年3月，FDA批准Yaz作为口服避孕药；同年10月又批准其治疗避孕妇女的经前焦虑症。Yaz能在统计学上和临床疗效上显著改善经前应激性、焦虑、肿胀和食欲增加等严重影响妇女生活、工作和交际的症状。
3.6 调整处方辅料，提高制剂质量
3.6.1 利用碳酸氢钠代替肠溶包衣
桑塔鲁斯（Santarus）公司的速释复方质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20 mg/1 100 mg、40 mg/1 100 mg胶囊（商品名：Zegerid）和复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁20 mg/600 mg/700 mg和40 mg/600 mg/700 mg咀嚼片（商品名：Zegerid Chewable Tablets），用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症状，可作为内窥镜确诊的反流性食管炎和良性胃溃疡的短期治疗（4～8 wk）和维持治疗用药。以往上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受胃酸破坏，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。Zegerid系列产品（干混悬剂、胶囊和咀嚼片）与奥美拉唑缓释制剂不同，利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。
3.6.2 采用纳米粒技术革除不良反应严重的溶媒
白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液（商品名：Abraxane），用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌，其获准上市标志着可采用美国生物科学（American BioScience）公司的专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类的“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成，不含不良反应严重的溶媒。
由于本品采用纳米粒技术，故可以普通静脉插管且高出50％的剂量在30 min内将紫杉醇释至体内。采用Cremophor-EL为溶媒的紫杉醇普通注射剂Taxol使用前需使用甾体激素和抗组胺药进行预防治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3 h。
3.7 制成复方制剂
3.7.1 复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片
辉瑞公司的复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片（商品名：Caduet），可同时治疗高血压和高胆固醇。剂量规格有氨氯地平/阿托伐他汀5 mg/10 mg、5 mg/20 mg、5 mg/40 mg、5 mg/80 mg、10 mg/10 mg、10 mg/20 mg、10 mg/40 mg和10 mg/80 mg。含氨氯地平5 mg的复方片为白色薄膜包衣片，含氨氯地平10 mg的复方片是蓝色薄膜包衣片。Caduet是首个1片剂可同时治疗两种不同症状的药品。
3.7.2 三药复方抗病毒药
百时美施贵宝公司与吉利德（Gilead）科学公司联合开发的复方依法韦瑞（efavirenz）/恩曲他宾（emtricitabine）/富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate）600 mg/200 mg/300 mg/片（商品名：Atripla），用于治疗成人HIV-1感染。本品是迄今首个治疗HIV感染用的一日1次1片给药方案的药品，可单独用药或与其它抗逆病毒药联合用药。本品结合了百时美施贵宝公司生产的依法韦瑞片（商品名：Sustiva）和吉利德科学公司生产的复方恩曲他宾/富马酸替诺福韦酯片（商品名:Truvada）制成。Truvada本身就是一日1次服1片的联合用药制剂。
3.7.3 三药复方抗胃溃疡药
阿克坎制药（Axcan Pharma）公司的复方次柠檬酸铋钾 （biskalcitrate potassium）/甲硝唑/盐酸四环素140 mg/125 mg/125 mg/胶囊（商品名：Pylera），用于根除主要造成胃和十二指肠溃疡的幽门螺旋菌。次柠檬酸铋钾为NME，Pylera胶囊的专利至2018年到期。
在北美对275例有十二指肠溃疡史患者进行的Ⅲ期临床研究比较了Pylera加奥美拉唑一日2次20 mg与广泛使用的OAC三联用药（奥美拉唑20 mg/阿莫西林1 g/克拉霉素500 mg，均一日2次）的疗效。结果表明，虽然两者差异无统计学显著性，但在数值上还是Pylera组（88％）高于OAC组（83％）。
3.8 改进药品包装
3.8.1 琥珀酸舒马普坦新注射剂
本品（商品名：Imitrex Injection）可使成人患者方便地采用Imitrex STATdose System紧急治疗有或无先兆的偏头痛，患者仅需启动按钮即可方便地获得4 mg剂量的药物。以往市售的制剂患者用药不方便，且需注射6 mg药物。
3.8.2 白蛋白输液软塑袋包装
百特公司以玻瓶包装的25％人白蛋白输液（商品名：Buminate）已在美国医院用于心肺旁路手术患者、休克、失血和严重烧伤患者有50余年历史了。2005年10月，美国FDA批准百特保健公司的25％人白蛋白溶液首次以柔软塑袋包装（商品名：Flexbumin）上市，它有两种规格：50 mL和100 mL/袋。
本品采用百特公司的Galaxy柔软容器包装系统――可保持白蛋白质量和成品室温储存的专利多层膜包装系统，室温储存期允达2年。Flexbumin的适应证和稳定性与白蛋白瓶装输液相同，但其柔软容器包装能为医护人员使用提供方便，同时因不会破碎而更适合医院药品盘存系统。
3.8.3 糠酸莫米松灌装粉雾吸入器
先灵葆雅公司产品（商品名：Asmanex），采用获DuPont创新包装奖的使用方便的吸入器具，不含抛射剂，患者用药时不需用手与呼吸配合，并装有数字计量器，使患者可直观了解剩余剂量。研究表明，本品可改善患者的肺功能、减少急救药品使用和患者夜间醒来次数，显著改善咳嗽、哮鸣等日间症状。
(收稿日期：2008-09-02)