持续静脉维持咪达唑仑治疗儿童癫痫持续状态32例疗效评价
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摘要 ：目的：探讨咪达唑仑持续静脉滴注治疗儿童癫痫持续状态（SE）的有效性和安全性。方法：分析我科 2007年 7月至 2010年 10月应用咪达唑仑持续静脉维持治疗儿童癫痫持续状态病例32例，总结病因、发作类型等与疗效及副作用的关系。 结果 26例SE患儿应用咪达唑仑维持治疗后痫样发作停止。咪达唑仑应用过程中无严重副作用出现。结论：应用咪达唑仑治疗儿童SE安全有效。
关键词：咪达唑仑；癫痫持续状态；儿童
Abstract ： Objective The paper was to study the therapeutic effect of continuous midazolam infusion on status epilepticus （SE） in children. Method We investigated 32 cases of SE children who had been given continuous midazolam infusion during Jul 2007 to Oct 2010 in our department，in order to identify the features of therapeutic effect and side-effect of midazolam，depanding on various causes and seizure types. Result The midazolam therapy terminated SE in 26 patients and no severe side-effect was noted on midazolam.Conclusion Most SE in children could be successfully managed with midazolam.
Key word： Midazolam； Status epilepticus； Children
癫痫持续状态（status epilepticus， SE）是一种反复或持续的癫痫发作为临床特征的病理状态，是儿科常见神经系统急症。相关的临床研究发现咪达唑仑（midazolam）治疗小儿惊厥有较好的疗效和较少的副作用。本文总结了安徽省立儿童医院小儿神经科于 2007年 3月至2010年 10月间应用咪达唑仑（江苏恩华药业公司）持续静脉滴注治疗小儿癫痫持续状态 32例的临床疗效及副作用，现报道如下。
1.对象与方法
1.1一般资料 32例SE为我院神经内科住院患儿，均符合SE诊断标准：即持续抽搐达 30 min以上或抽搐发作频繁，其间意识不能恢复且超过30 min。32病例中男18例，女14例。年龄10个月～14岁，平均年龄3.6±4.8岁。
病因中，原发性癫痫13例，其中既往诊断癫痫，服用抗癫痫药物后突然停药致SE的8例，首次发作即SE的3例，癫痫并发近期感染2例。症状性癫痫19例，其中（1）热性惊厥3例。（2）颅内感染12例，包括细菌性脑膜炎2例，病毒性脑炎8例，结核性脑膜炎1例，中毒性脑病1例。（3）脑血管疾病3例，其中高血压脑病1例，颅内出血2例。（4）脑肿瘤1例。
发作的分类中，全面性SE 27例，局灶性SE 5例。全面性SE中含全面强直-阵挛性SE21例，强直性SE1例，阵挛性SE3例，肌阵挛性SE2例。
1.2 治疗方法 SE患者首先以咪达唑仑0.1～0.2mg/kg静脉缓慢注射，然后以0.1mg/kg・hr持续静脉维持，根据抽搐发作情况，每30分钟增加维持量0.1mg/kg.hr，至抽搐控制为止，最大剂量至0.4mg/kg.hr。若仍有抽搐发作，则不再加大剂量，加用其他抗癫痫药物治疗。治疗期间密切监测患儿意识状态、呼吸、心率、血压及脉搏氧浓度。抽搐发作控制48小时后开始渐减咪达唑仑维持量，每12小时减0.05mg/kg・hr至完全停用。
1.3 疗效判定 治疗判定有效：临床发作完全停止 ， 48 h内无复发且安全停药者； 判定无效： 最大滴速达到最大剂量至0.4mg/kg.hr输注 6 h仍不能完全控制惊厥发作者。
1.4 统计学方法 计量资料以均数 ± 标准差 （ x±s）表示 ，组间比较采用t检验 ，计数资料组间差异采用χ2检验，所有数据均运用 SPSS18.0统计软件处理 ， P
2.结果
2.1不同病因SE的疗效比较（见表1） 本研究32例SE患者，咪达唑仑持续静脉维持后，有效26例，总有效率达81.3%。 其中原发性癫痫有效率为84.6%，应用咪达唑仑静脉维持剂量0.18±0.19mg/kg・hr；颅内感染有效率为83.3%，应用达唑仑静脉维持剂量0.22±0.14mg/kg・hr。原发性癫痫组及颅内感染组两组疗效及应用咪达唑仑量均无明显差异（P>0.05）。6例患儿无效，疗效较差的为颅内出血和脑肿瘤患儿。其中颅内出血1例患儿死亡。
2.2咪达唑仑对不同发作类型的疗效（见表1） 全身性发作者有效率为 88.9%，明显优于部分性发作的 40%（P
2.7咪达唑仑副作用观察 应用咪达唑仑过程中，有1例患者死亡，为脑出血，其死亡原因应与严重的原发病相关。其余患者在生命体征监测过程中没有发生低血压、心动过缓、呼吸抑制及尿潴留等毒副作用 ，未发现与使用药物有关的电解质紊乱、 代谢性酸中毒和血糖异常。
3.讨论
癫痫持续状态（ status epilepticus SE） 是指癫痫发作30分钟以上或反复发作间期意识不能恢复[1] 。惊厥持续可产生不可逆的脑损伤， 惊厥时间越长， 脑损伤就越严重， 甚至危及生命。Lowenstein 等建议对5 岁以上的儿童及成人， 采用一种所谓“操作性”标准， 即“全身强直- 阵挛发作持续5 min 或5 min 以上或数次发作之间无完全的意识恢复， 超过5 min 或5 min 以上， 就应按照SE处理”[2] ，以有利于全身性强直阵挛性发作时尽早抢救。
咪达唑仑[3]是一种新的苯二氮卓类药物，是苯二氮卓类受体完全激动剂， 具有很强的抗惊厥和抗癫痫持续状态作用。咪达唑仑与地西泮在结构上相似，推测其抗癫痫机制与地西泮相似，但临床中发现应用地西泮无效的患者，应用咪达唑仑仍然有效，其抗癫痫机制仍有待进一步研究。Liefarrd等[4]研究认为咪达唑仑可改变GABAA-受体的调节而增加其疗效。近年来， 静脉注射咪达唑仑是一种有效的治疗小儿SE的方法， 同时，该药还可通过鼻黏膜给药，也可达到疗效[5]。
国内钟建民[6]等报道了 55例静脉持续滴注咪达唑仑治疗癫痫持续状态儿童患者 ，总有效率为 69% ，且疗效与不同病因类型和应用咪达唑仑前 SE的持续时间有关。吴永忠[7]等报道，34例难治性惊厥性癫痫持续状态予咪达唑仑治疗总有效率为 76.15% ，其中以原发性癫痫和用药前惊厥持续时间在 24 h以内疗效较好。我们的研究中也得到了相一致的结论， 咪达唑仑的疗效与SE的发作时间相关。应用越早，则疗效越好。
咪达唑仑为短效药物，半衰期短， 为1.5～2.5hr，其药物蓄积效应小，故不良反应是苯二氮卓类中最小的，患儿一般均能安全地耐受咪达唑仑治疗[8， 9]。有作者认为该药可作为一线治疗癫痫持续状态药物。Morrison等[10]学者应用咪达唑仑持续静脉维持治疗儿童癫痫持续状态剂量达1mg/kg・hr以上，且副作用小。本研究中无一例出现与咪达唑仑相关的血压、心率、 呼吸节律及尿潴留和血氧饱和度下降等毒副反应。1例患儿出现死亡，与原发疾病相关，与应用咪达唑仑无关。
总之，咪达唑仑可作为一线抗SE药物应用于临床，该药有效且安全。至于该药应用的最大维持剂量及抗SE机制有待进一步研究。
参考文献：
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2. Lowenstein DH， Bleck T， Macdonald RL. It's time to revise the definition of status epilepticus. Epilepsia， 1999，40（1）： 120-122.
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4. Liefaard LC， Gunput RA， Danhof M， et al. Decreased Efficacy of GABAA-receptor modulation by midazolam in the kainate model of temporal lobe epilepsy. Epilepsia， 2007，48（7）： 1378-1387.
5.Wolfe TR， Macfarlane TC. Intranasal midazolam therapy for pediatric status epilepticus. Am J Emerg Med， 2006， 24（3）： 343-346.
6.钟建民，李建华，陈勇.持续静脉滴注咪达唑仑治疗儿童癫痫持续状态.中华儿科杂志，2004，42（4）：299-300.
7.吴永忠，盛学梅，余连芝，等.咪达唑仑治疗小儿惊厥性癫痫持续状态 34例疗效观察. 中国实用医药， 2010，5（14）：172-173.
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9. McMullan J， Sasson C， Pancioli A， et al. Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in children and young adults： a meta-analysis. Acad Emerg Med， 2010， 17（6）： 575-582.
10. Morrison G， Gibbons E， Whitehouse WP. High-dose midazolam therapy for refractory status epilepticus in children. Intensive Care Med， 2006， 32（12）： 2070-2076.