醋酸亮丙瑞林联合莉芙敏治疗子宫内膜异位症的临床研究

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[摘要] 目的 研究醋酸亮丙瑞林联合莉芙敏治疗子宫内膜异位症（EM）的疗效和安全性。 方法 选择2009年12月1日～2010年12月1日于阜新市第二人民医院妇科住院接受治疗的子宫内膜异位症患者60例，随机分为A、B组，每组各30例。A组患者术后月经复潮第1～2天内皮下注射醋酸亮丙瑞林 3.75 mg，每4周1次，连续6次，疗程24周；B组在使用醋酸亮丙瑞林的基础上配合口服莉芙敏，比较两组患者治疗前、后的血清激素、绝经症状严重程度、骨代谢生化指标及临床疗效。 结果 （1）治疗后FSH、LH和E2水平均低于治疗前，差异有统计学意义；治疗后，B组的雌二醇水平高于A组，FSH及LH水平低于A组，但差异均无统计学意义（P > 0.05）。（2）A、B两组患者治疗后的Kupperman评分总平均分别为（19±5）分和（12±2）分，两组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组间潮热出汗、失眠及肌肉关节疼痛的发生率比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；感觉异常的发生率两组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。（3）用药后均存在骨代谢生化指标钙、磷明显升高，与用药前差异有统计学意义；用药后B组患者各指标升高程度低于A组，差异有统计学意义；两组患者用药前后腰椎骨密度有显著差异，A组用药后与B组用药后相比也存在差异，B组用药前后无显著差异。（4）两组患者完全缓解率及部分缓解率无差异，复发率为A组略高于B组，推测可能与样本量小有关，有待于扩大样本进一步研究。 结论 皮下注射醋酸亮丙瑞林对于EM保守性手术后的巩固治疗疗效确切，同时配合口服莉芙敏是能减轻其不良反应，增强患者依从性，同时也是安全有效的。

[关键词] 子宫内膜异位症；醋酸亮丙瑞林；莉芙敏；临床研究

[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）06（a）-0103-03

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是妇科常见病，属慢性复发性疾病，发病率逐年上升，约80%患者有明显的痛经，50%合并不育，严重影响青中年妇女的健康和生活质量[1]。虽然腹腔镜已成为诊断治疗中重度子宫内膜异位症的主要方法，仍不能控制其复发。因此，术后的药物巩固治疗引起临床重视。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗子宫内膜异位症疗效确切，以减轻子宫内膜异位症的相关疼痛，并可以延缓复发时间，但由于药物导致的一系列低雌激素症状限制了其长期应用，反向添加疗法可以预防低雌激素不良反应，改善患者的生活质量，但具体方案尚无统一标准[2-3]。本研究旨在探讨中重度EM患者保守性手术后醋酸亮丙瑞林联合莉芙敏反加疗法的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年12月1日～2010年12月1日于阜新市第二人民医院妇科住院接受治疗的子宫内膜异位症患者60例，所有患者均经过腹腔镜手术确诊为EM，术中根据美国生育学会修订的子宫内膜异位症分期方法（r-AFS），均分为Ⅲ～Ⅳ期。所有患者入组前均排除免疫系统疾病和药物治疗干扰。将60例患者随机分成A组（单药组）、B组（反加组），每组各30例。两组患者子宫内膜异位生分期及年龄、身高、体重等一般情况比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。

表1 患者一般情况

1.2 术后治疗

A组（单药组）术后月经复潮第1～2天内皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，每4周1次，连续6次，疗程24周；B组在使用醋酸亮丙瑞林的基础上配合反加疗法，即在注射醋酸亮丙瑞林第1次同时口服莉芙敏，1次1片（0.28 g），每日2次，共6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 激素测定采用放射免疫法，分别测定A、B组治疗前黄体期、治疗后（24周）的血清雌二醇（E2）、孕激素（P）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）的水平。

1.3.2 患者绝经症状严重程度：于治疗后由专人对两组患者进行改良的Kupperman评分，内容包括潮热出汗、失眠、乏力、情绪波动、骨痛、性生活障碍6项，各项评分为0～3分，0分表示无相关症状，1分表示轻度，2分表示中度，3分表示重度；计算各项症状评分及总分，评分越高则表示症状越明显。同时计算各组患者中各项症状的发生率。

1.3.3 骨代谢生化指标血钙、血磷和X线测腰椎骨密度（L-BMD），采用双光子骨密度仪。治疗后6个月复测。

1.3.4 疗效判定，（1）完全缓解：原有症状缓解，盆腔触痛结节消失；（2）部分缓解：原有症状减轻；（3）复发：B超盆腔内异位囊肿或再次出现周期性、渐进行下腹痛。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计学分析。计量资料数据以x±s表示。组间比较采用两个独立样本的秩和检验；对患者用药前、后各项指标的比较采用配对设计资料的符号秩检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后内分泌变化

治疗前两组患者的各激素水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后FSH、LH和E2水平均低于治疗前，差异有统计学意义；治疗后，B组的雌二醇水平高于A组，FSH及LH水平低于A组，但差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清FSH、LH和E2水平比较（x±s）

2.2 两组患者治疗后绝经期症状严重程度比较

A、B两组患者治疗后的Kupperman评分总平均分别为（19±5）分和（12±2）分，两组间比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组间潮热出汗、失眠及肌肉关节疼痛的发生率比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；感觉异常的发生率两组间比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗后绝经症状严重程度比较[n（%）]

2.3 两组患者用药前后骨生化指标和腰椎骨密度比较

两组患者用药前骨代谢指标无明显差异，用药后均存在骨代谢生化指标钙、磷明显升高，与用药前差异有统计学意义；用药后B组患者各指标升高程度低于A组，差异有统计学意义；两组患者用药前后腰椎骨密度有显著差异，A组用药后与B组用药后相比也存在差异，B组用药前后无显著差异。见表4。

表4 两组患者用药前后骨生化指标和腰椎骨密度比较（x±s）

2.4 两组患者临床疗效比较

两组患者完全缓解率及部分缓解率无差异，A组复发率略高于B组，推测可能与样本量小有关，有待于扩大样本进一步研究。见表5。

3 讨论

EM是雌激素依赖性疾病，在育龄妇女中的发病率在逐年上升，严重影响中年妇女的健康和生活质量，目前腹腔镜是诊断和治疗EM的金标准，但是单纯的腹腔镜手术，外观正常的组织仍存在显微镜下微小的病变，保守性手术只能去除肉眼能辨认的子宫内膜异位病灶。而处于腹膜后、镜下才可见的微小病灶、非典型的病损以及侵袭组织较深的病变，术中往往无法辨认或不便处理而被残留，一旦受激素的影响可继续增殖而导致复发[4]。因此，为了预防医源性播散、减少复发，术后联合药物治疗是非常必要的，EM患者行保守性手术后给予3～6个月的药物治疗，可使肉眼看不到或深部无法切除的病灶得以萎缩、退化，从而抑制或延缓本病的复发。醋酸亮丙瑞林是临床常用的GnRH-a类药物，对垂体和卵巢功能呈抑制作用出现低雌激素症状，出现暂时性绝经，从而使残留的内膜异位病灶萎缩退化[5]，同时还具有促进内膜细胞调亡、抑制其增殖及抑制TNFq引起的IL-8分泌等作用。天然GnRH由下丘脑弓状核合成和释放，通过门脉系统进入垂体刺激释放LH和FSH，是促性腺激素分泌先上升后下降，而大剂量时产生将调解和脱敏作用，引起LH、FSH和E2相继下降，产生治疗作用[6]。本研究结果表明对于子宫内膜异位症患者经手术治疗后，应用GnRH-a类药物患者血清中FSH、LH、E2、P均明显下降，差异有统计学意义，表明GnRH-a类药物可有效抑制残存病灶的发展，预防和减少子宫内膜异位症的复发率。

GnRH-a治疗EM有效，但其副作用（围绝经症状、骨质疏松等）影响了患者的依从性，从而限制了临床应用。为了减轻GnRH-a治疗的副反应，增加治疗的适应性，延长治疗时间，有学者提出反向添加疗法，即在GnRH-a治疗期间加用不同药物，以减轻或消除副反应而维持疗效不变[7]。莉芙敏作为改善更年期症状的有效药物被应用于本实验中。莉芙敏是黑升麻异丙醇萃取物，是非激素类药物，有文献报道对治疗中国妇女围绝经期症状有效，专业植物药，疗效好，全面缓解围绝经期症状，特别是早期患者，不含雌激素，不影响患者激素水平，安全性高，不良事件发生率低[8]。本实验结果表明，B组患者应用莉芙敏后虽激素水平改变无统计学差异，但对缓解更年期症状、骨质疏松均有显著性差异，临床缓解率无变化。

综上所述，醋酸亮丙瑞林是EM保守性手术后辅助治疗的有效药物，如能配合口服莉芙敏则能避免其不良反应，从而增加患者依从性，作为反向添加药物是安全的，有一定的临床应用价值。

[参考文献]

[1] 林海霞，符爱珍. 瘦腔镜保守性术后辅助药物治疗中重度子宫内膜异位症的临床疗效观察[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2007，28（16）：1921-1923.

[2] 王懿琴，张绍芬，陈珣，等. 促性腺激素释放激素激动剂联合反向添加疗法治疗子宫内膜异位症的效果及安全性[J]. 中华妇产科杂志，2009，44（7）：504-508.

[3] 廖哲辉. 促性腺激素释放激素激动剂联合反向添加法治疗子宫内膜异位症的临床疗效观察[J]. 中外医学研究，2012，10（19）：3-4.

[4] Parazzini F，Di Cintio E，Chatenoud L，et al. Estroprogestin vs gonadotrophin agonisys plus estroprogestin in the treatment of endometrtosis-ralated pelvic pain： a randomized trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2000，88（1）：11.

[5] Maldrum PR，Chmlg Pd，Vale W，et al. "Medical oophorectomy" using a long-acting GNRH agonist——a possible new approach to the treatment of endometriosis[J]. J Cline Endocrinol Metab，1982，54（5）：1081-1083.

[6] 李敏，曹华妹，鲍云云. GnRH-a不同方法治疗子宫内膜异位症的临床观察[J]. 中国医院药学杂志，2011，31（4）：305-308.

[7] 纪霞，张松灵，于美玲，等. 反向添加疗法在子宫内膜异位症治疗中的临床意义[J]. 实用医学杂志 2012，28（24）：4079-4081.

[8] 邱红香. 围绝经期综合治疗新进展[J]. 沈阳医学院学报，2009，11（3）：129-133.

（收稿日期：2013-01-11 本文编辑：林利利）