脱氧核苷酸钠的临床应用
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摘 要 脱氧核苷酸钠是一种免疫增强剂，由自鱼精蛋白或小牛胸腺中提取的脱氧核糖核酸经酶解制成，含脱氧核糖胞嘧啶核苷酸钠、脱氧核糖腺嘌呤核苷酸钠、脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸钠和脱氧核糖鸟嘌呤核苷酸钠，有片剂和注射剂2种剂型，临床上主要用于肝炎、白细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血等的辅助治疗。本文介绍脱氧核苷酸钠的临床应用概况。
关键词 脱氧核苷酸钠 肝功能不全 肾功能不全 病毒性心肌炎 白细胞减少症
中图分类号：R979.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）11-0011-04
The clinical application of sodium deoxyribonucleotide
CHEN Qinfeng*
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Sodium deoxyribonucleotide is an immunopotentiating drug and produced by zymolysis of deoxyribonucleic acid extracted from protamine or calf thymus containing sodium deoxyribose cytidylic acid， sodium deoxyribose adenine mononucleotide， sodium deoxyribose thymidylic acid and sodium deoxyribose guanosine monophosphate. Its preparation includes both tablets and injection of sodium deoxyribonucleotide， which are used as an adjuvant therapy for the treatment of hepatitis， leukopenia， idiopathic thrombocytopenic purpura and aplastic anemia. This review summarizes the clinical application of sodium deoxyribonucleotide in recent years.
KEY WORDS sodium deoxyribonucleotide； hepatic insufficiency； kidney insufficiency； viral myocarditis； leucopenia
基因以脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA）的化学形式存在于染色体上，是细胞内遗传物质的结构和功能单位。组成DNA分子的基本单位是脱氧核苷酸，每个脱氧核苷酸由磷酸、脱氧核糖和含氮碱基组成，而碱基有腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶4种，故可构成4种不同的脱氧核苷酸，即脱氧腺嘌呤核苷酸（脱氧腺苷）、脱氧鸟嘌呤核苷酸（脱氧鸟苷）、脱氧胞嘧啶核苷酸（脱氧胞苷）和脱氧胸腺嘧啶核苷酸（脱氧胸苷）。以这4种脱氧核苷酸为活性组分的药物脱氧核苷酸钠（sodium deoxyribonucleotide）有片剂和注射剂（包括水针剂和冻干粉针剂）2种剂型，临床上可用于白细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血和急、慢性肝炎等的辅助治疗。
1 开发历史
20世纪70年代，从小牛胸腺中提取出来的DNA被成功水解成脱氧核苷酸，用作生化材料。1974年，由上海牛奶公司开办的上海长阳生化制药厂将脱氧核苷酸制成了稳定的钠盐。1994年，上海长阳生化制药厂生产的脱氧核苷酸钠片剂通过专家评审，被上海市科委列入年度科技推广项目。1998年，上海丽珠制药有限公司兼并上海长阳生化制药厂后开始直接从日本进口鲑鱼提取DNA作为起始原料，将脱氧核苷酸钠片剂的活性成分含量从50%逐渐提高到95%以上，并使该片剂的质量标准从地方标准上升至国家标准，成为这种药物质量标准的起草单位。2010年2-9月，国家食品药品监督管理局先后批准上海中西三维药业有限公司、上海丽珠制药有限公司、浙江国光生物制药有限公司、苏州新宝制药有限公司和江苏正大清江制药有限公司生产的脱氧核苷酸钠片剂上市，片剂规格为20 mg/片。2010年10月和2011年10月，国家食品药品监督管理局又分别批准了北京赛生药业有限公司（现为北京赛升药业股份有限公司）生产的脱氧核苷酸钠注射液和丽珠集团丽珠制药厂生产的注射用脱氧核苷酸钠上市，两注射剂规格均为50 mg/支。
2 药理作用
脱氧核苷酸钠为具有遗传特性的化学物质，与蛋白质结合后形成白，后者是生物体的基本物质。脱氧核苷酸钠在个体的生长、繁殖、遗传和变异等生理、生化功能方面起着重要作用，可通过核糖核酸控制蛋白质、尤其是某些关键性酶蛋白的合成，起协调体内一系列代谢的作用。因此，脱氧核苷酸钠有促进细胞生长、增强细胞活力的功能以及改变机体代谢的作用。
3 临床应用
3.1 治疗肝功能不全
研究发现，脱氧核苷酸钠对肝脏有以下作用：①提高细胞酶和生物电活性，保持肝细胞膜稳定性并增强肝脏的解毒功能；②促进肝细胞DNA的合成和分裂，抑制病毒复制，调节机体的免疫力，提高肝细胞的再生能力，促进肝功能恢复，增强肝脏的代谢功能，保持肝内环境的稳定性，避免肝脏衰竭；③直接补充核苷酸，减轻受损的肝脏负担，恢复肝功能[1]。人体组织细胞可从细胞外液中直接摄取脱氧核苷酸类物质，从而帮助完成细胞增殖和分化。外源性地补充脱氧核苷酸钠后，脱氧核苷酸类物质可广泛分布于包括肝脏、骨髓在内的各组织和器官中，促进细胞修复。脱氧核苷酸钠能减少肝脏炎症反应对肝细胞的破坏，同时促进肝细胞的再生和合成；还可有效促进白细胞、血小板的分化和再生，有效治疗肝硬化后脾功能亢进所引起的白细胞和血小板下降[2]。临床上使用脱氧核苷酸钠[3-4]或者再联合α-干扰素[5-9]、还原型谷胱甘肽[2，10]、舒肝宁[11]、复方苦参[12]或甘草酸二铵[13]等治疗各种肝功能不全以及脾功能亢进引起的白细胞和血小板减少，取得较好疗效。经静脉滴注脱氧核苷酸钠50 mg治疗小儿支原体肺炎合并的肝功能异常也取得了良好疗效，且无明显不良反应[14]。经静脉滴注脱氧核苷酸钠150 mg防治环磷酰胺冲击治疗导致的不良反应，发现可有效改善患者的胃肠道反应、肝功能、心肌酶谱和白细胞计数[15]。
3.2 治疗肾功能不全
鉴于脱氧核苷酸钠可能有促进肾小管上皮细胞再生和修复、从而促进肾脏细胞结构和功能恢复的作用，秦建华等[16]用其治疗各种急性肾损伤，结果发现在治疗期间，患者的少尿期持续时间、需要透析的例数及次数均明显低于未用脱氧核苷酸钠组；治疗15 d后，两组的血肌酐水平都明显下降，但治疗组的血肌酐水平下降幅度较对照组更为显著，差异有统计学意义。郭齐等[17]进行的体外研究发现，脱氧核苷酸钠具有抗肾脏细胞衰老和凋亡的作用，对肾脏有保护作用，其机制可能与抑制JAK2/STAT信号通路活化有关。
3.3 治疗病毒性心肌炎
病毒性心肌炎是由病毒感染引起的局限性或弥散性心肌炎性疾病，其患者以儿童和40岁以下成人居多，发病机制包括嗜心肌病毒的直接损伤和病毒介导的免疫损伤两个方面，而能促进心肌代谢的药物可能对其有辅助治疗作用[18]。曾智桓等[19]以脱氧核苷酸钠联合中西医综合治疗方法与单用中西医综合治疗方法各治疗了44例成人病毒性心肌炎，发现脱氧核苷酸钠组的总有效率优于对照组，差异有统计学意义。该研究作者认为，脱氧核苷酸钠对心脏有以下作用：①减少氧自由基产生，减少中性粒细胞对血管内皮细胞的趋化作用，保护血管内皮细胞的完整性，防止细胞内钙超负荷，对心肌细胞起到重要的保护作用；②扩张冠状动脉，抑制血小板凝聚，增加心肌供氧量；③具有负性肌力和负性频率作用以及降低心脏后负荷、减轻心脏对儿茶酚胺反应性等作用，使心肌耗氧量下降，减少三磷酸腺苷的消耗；④提高机体腺苷水平，激活腺苷受体，改善心肌细胞代谢。刘祖秋等[20]以脱氧核苷酸钠联合常规方法与单用常规方法各治疗了30例儿童病毒性心肌炎，发现在临床症状、心脏大小、心电图表现和心力衰竭改善4个方面，脱氧核苷酸钠组均明显优于对照组，差异有统计学意义。杨燕华[21]以脱氧核苷酸钠联合中西医综合治疗方法与单用中西医综合治疗方法各治疗了56例儿童病毒性心肌炎，发现脱氧核苷酸钠组在临床症状、心电图表现和心肌酶谱改善方面均优于对照组，差异有统计学意义。杨博辉等[22]以脱氧核苷酸钠干预大鼠心肌缺血，发现该药对心肌缺血细胞损伤有修复作用，可减少心肌细胞凋亡和坏死，从而保护心肌细胞、减少心肌梗死面积。
3.4 治疗白细胞减少症
肿瘤放、化疗会直接杀伤增殖细胞群、抑制或干扰中性粒细胞的代谢和分裂，是白细胞减少的最常见原因。当中性粒细胞减少或缺乏时，易发生严重的难以控制的感染。吴文忠等[23]以脱氧核苷酸钠治疗化疗所致中性粒细胞减少，发现可减轻中性粒细胞减少程度、缩短中性粒细胞减少的持续时间和延迟化疗的时间。杨丽型等[24]对双侧足三里穴位注射脱氧核苷酸钠治疗乳腺癌放、化疗所致白细胞减少症，发现与经静脉滴注等剂量的脱氧核苷酸钠相比，穴位内注射可更快地升高白细胞计数且维持时间也更长，同时还有改善化疗所致消化系统不良反应的作用。梁月娜[25]以脱氧核苷酸钠联合重组人粒细胞集落刺激因子治疗急性白血病化疗后的粒细胞缺乏，发现此方案在至纠正粒细胞缺乏的时间和减少感染发生率等方面均优于单用重组人粒细胞集落刺激因子，差异有统计学意义。
3.5 促进创面愈合
朴宏鹰等[26]进行了一项经静脉滴注脱氧核苷酸钠或鹿瓜多肽治疗以观察烧伤创面愈合情况的对照研究，发现脱氧核苷酸钠组患者的创面愈合时间较鹿瓜多肽组短，差异有统计学意义。该研究作者认为，脱氧核苷酸钠具有以下作用：①促进成纤维细胞增殖；②对血管内皮细胞及角质形成细胞有促增殖作用；③能提高细胞周期蛋白B1和增殖细胞核抗原的表达，从而加快细胞增殖、促进创面愈合；④改善创面及周围皮肤组织的血液微循环，促进局部新陈代谢并增强创面的免疫功能，为创面提供有利于细胞生长的生理环境。Jiang等[27]的研究证实，脱氧核苷酸钠可以通过促进肉芽组织生长、表皮细胞迁移、局部创伤细胞蛋白质合成和增强细胞的抗感染能力而促进创面愈合。尹小川[28]以经静脉内滴注脱氧核苷酸钠干预术后Ⅱ类以上切口愈合，结果发现14 d时的完全愈合率、7 d时的遗留创面面积和完全愈合时间均获明显改善。范虹等[29]使用脱氧核苷酸钠短期大剂量治疗大鼠消化性溃疡，发现可促进肉芽生长、黏膜成熟和成纤维细胞增殖，从而促进溃疡面的黏膜重建和胃黏膜的愈合。
3.6 其他应用
因脱氧核苷酸钠有促进细胞合成、增殖和组织修复功能，可促进机体能量和物质代谢、改善组织缺氧和调节机体免疫力等作用，故有研究者用其联合α-干扰素治疗单纯疱疹性角膜炎并取得了良好疗效[30]。扁平疣由人状瘤感染所致。朱卫星[31]以脱氧核苷酸钠联合维A酸霜治疗扁平疣，有效率达96.7%，而单用维A酸霜治疗的有效率为76.7%，差异有统计学意义。孔晖等[32]使用脱氧核苷酸钠辅助治疗老年重度慢性阻塞性肺病急性发作，发现可减少年平均发作次数、抗菌药物使用时间和住院时间，同时提高CD4+细胞计数以及免疫球蛋白A抗体和α1-抗胰蛋白酶水平等，提示长期使用脱氧核苷酸钠可改善患者的肺功能。
4 不良反应
经静脉滴注脱氧核苷酸钠的不良反应主要为滴注过程中出现的一过性头晕和低血压[6，12，16，19，25，33-34]，减慢滴速后一般会获缓解；其他不良反应包括轻度的间断性发热[14，32，35]、变态反应[36]、过敏性休克和皮疹[37]，对症处理、甚至无需处理都可得到缓解。口服制剂尚未发现有关不良反应报道。
5 结语
脱氧核苷酸钠制剂富含4种脱氧核苷酸成分，参与体内核酸代谢过程，能调节外周淋巴细胞功能，促进淋巴细胞分泌白介素-2和促进内源性干扰素合成；调节T细胞功能，提高自然杀伤细胞的细胞杀伤活性，增强机体的免疫应答；增强单核细胞的趋化及吞噬作用，抑制病毒复制；提高细胞酶活性和生物电活性，维持肝细胞膜稳定性，促进体内半胱氨酸、谷胱甘肽和辅酶A等重要物质的合成，提高肝脏的解毒功能，帮助肝功能恢复；能促进细胞生长，增强细胞活力。短期使用脱氧核苷酸钠注射制剂治疗肝肾功能不全、病毒性心肌炎已有不少临床报道，疗效较好，但是否需要序贯口服维持治疗少有报道。另外，某些疾病如白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血和肺功能不全等可能需要较长期的用药，则口服制剂较静脉制剂更有优势。
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（收稿日期：2014-05-05）