白细胞介素—6对糖尿病酮症酸中毒早期判别预后的作用

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【摘要】目的探讨白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）对糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）患者预后的判别意义。方法前瞻性连续入选浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊科2010年6月1日至2012年12月31日急诊就诊并且按诊断标准明确诊断为DKA患者88例，随访28 d按照患者预后分为死亡组（12例）和存活组（76例）两组，采用两独立样本t检验的方法比较两组患者入院后24 h内血清IL-6质量浓度，对就诊24 h内的IL-6质量浓度与急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、血清乳酸（lactate， Lac）和血气分析中碱剩余（base excess， BE）绝对值进行相关性分析，并描绘24 h IL-6值的受试者工作特征曲线（ROC曲线），分析IL-6值在发病早期判别预后的意义。结果死亡组患者在入院24 h内IL-6质量浓度较存活组明显升高。DKA患者入院24 h内IL-6质量浓度的ROC曲线下面积为0.783，最佳28 d死亡预测界值为448.9 ng/L；且IL-6质量浓度与APACHEⅡ评分（相关系数r=0.919，P=0.005），Lac（相关系数r=0.922，P=0.003）和BE绝对值（相关系数r=0.887，P=0.015）均呈显著正相关。 结论血清IL-6质量浓度可以在DKA发病早期对患者进行预后判断。

【关键词】糖尿病酮症酸中毒；白细胞介素-6；急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分；病死率；乳酸；碱剩余；受试者工作特征曲线；相关性

Clinical study of prognostic value of interleukin-6 in diabetic ketoacidosis CHEN Lin-lin， ZHAO Hui. Department of Colorectal Surgery，Sir Run Run Shaw Hospital，College of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310016，China

Corresponding author： ZHAO Hui，Email：

【Abstract】ObjectiveTo investigate the value of interleukin-6 （IL-6） level as a prognostic indicator in diabetic ketoacidosis （DKA） patients.MethodsData of 88 cases of DKA in Sir Run Run Shaw Hospital collected from June 1， 2010 to December 31， 2012 were analyzed prospectively. They were divided into two groups according to the survival of patients followed up for 28 days： non-survival group （n=12） and survival group （n=76）. Serum levels of IL-6， lactate， base excess and APACHEⅡ score in 24 hours after admission were compared between two groups by independent t test. The receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to analyze the performance of IL-6 as a prognostic indicator in the early stage of DKA. Correlations between IL-6 value and lactate， base excess， APACHEⅡ score were analyzed. ResultsThe IL-6 values were elevated obviously in non-survival group. The ROC of IL-6 had an area under curve （AUC） of 0.783， and the cut-off value of IL-6 for the death followed up for 28 days was 448.9 ng/L. In all patients， IL-6 values and APACHEⅡ score showed a positive correlation between them （r=0.919，P=0.005）， and also positive correlations existed between IL-6 and lactate as well as base excess （r=0.922，P=0.003； r=0.887，P=0.015） in 24 hours. ConclusionsIL-6 value is a reliable prognostic indicator in the early stage of DKA.

【Key words】Diabetic ketoacidosis； Interleukin-6； APACHEⅡ score； Mortality；Lactate； Base excess； Receiver operating characteristic curve； Correlation

糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是急诊科常见的糖尿病患者并发症中较凶险、病死率较高的急症，按照患者是否存在血清乳酸异常升高，可以分为乳酸增高型和非乳酸增高型。近年来随着糖尿病患者发病率的逐渐上升，其出现急性并发症的急诊患者也逐渐增多[1]。DKA患者存在全身炎症反应，尤其在其急性起病过程中，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），C-反应蛋白等急性炎症时相指标即显著升高。本前瞻性研究对88例急诊DKA患者急诊就诊后24 h内的IL-6进行监测，探讨IL-6对预后的判断价值。

1资料与方法

1.1一般资料

连续入选浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊科2010年6月1日至2012年12月31日急诊就诊并按照诊断标准明确诊断DKA的患者[2]。排除标准： ① 怀孕妇女；②合并严重肝脏、肾脏、肺部疾病以及恶性肿瘤患者；③ 年龄小于18周岁；④ 外院住院治疗大于48 h；⑤ 患者或者患者家属拒绝入选本研究。共计入选患者88例，其中男性50例，女性38例，年龄（43.3±12.6）岁。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有检测经患者或家属知情同意。

1.2研究方法

88例入选患者在就诊24 h内行IL-6血液标本采集（使用非抗凝采血管采集静脉全血4 mL后，以3000 r/min速度离心10 min，收集血清入防冻管并置于-80 ℃冰箱备检，检测公司为杭州赫贝科技有限公司，检测方法为ELISA方法）。并行24 h内急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、血清乳酸（lactate，Lac）和血气分析中碱剩余（base excess，BE）绝对值记录。随访患者28 d预后情况，根据存活与死亡进行分组。比较两组患者之间的IL-6质量浓度；进行IL-6分别与（APACHEⅡ）评分、血清乳酸（Lac）和血气分析中碱剩余（BE）绝对值相关性分析；并且分析24 h内IL-6质量浓度作为预后判断指标的特异度和敏感度。

1.3统计学方法

所有资料均进行双人两次录入和校验。采用SPSS 18.0统计学软件建立数据库并进行统计学分析。连续计量资料行正态性检验，符合正态分布则均数以采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。建立受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析入院24 h内IL-6质量浓度作为患者预后判别指标的特异度和敏感度；IL-6与各指标间的相关性分析采用Pearson相关性分析方法。以P

2结果

2.1DKA患者基本情况

按照28 d预后进行分组，存活76例，死亡12例，病死率为13.6%。两组患者基本情况，急诊就诊24 h内血清IL-6质量浓度、（APACHEⅡ）评分、血清乳酸（Lac）和血气分析中碱剩余（BE）绝对值组间比较见表1。2.2ROC曲线分析

就诊24 h内IL-6血清值对患者28 d预后的判断，曲线下面积为0.783，见图1。ROC曲线分析，IL-6血清值预测28 d死亡的最佳界值为448.9 ng/L，其特异度为79%，敏感度为84%。

图188例DKA患者急诊就诊24 h血清IL-6与APACHEⅡ评分联合，单独以及LAC、BE绝对值对预后判断ROC曲线

Fig 1The ROC curve of IL-6， APACHEⅡ， LAC and BE values in 24 hours after admission2.3APACHEⅡ评分与IL-6的相关性

DKA患者急诊就诊24 h IL-6质量浓度与APACHEⅡ评分的相关性见图2；Pearson相关性分析结果显示二者呈显著正相关，APACHEⅡ评分越高，其IL-6质量浓度相应也越高，二者相关系数r=0.919，P=0.005。

图288例DKA患者入院24 h血清IL-6质量浓度与APACHEⅡ评分的相关性

Fig 2The correlation of IL-6 values and APACHEⅡ score in 24 hours after admission2.424 h IL-6质量浓度与Lac的相关性

DKA患者急诊就诊24 h IL-6质量浓度与Lac的相关性（见图3）：Pearson相关性分析结果显示二者呈显著正相关，Lac浓度越高，其IL-6质量浓度相应也越高，二者相关系数r=0.922，P=0.003。

图388例DKA患者入院24 h血清IL-6质量浓度与Lac的相关性

Fig 3The correlation of IL-6 values and lactate in 24 hours after admission2.524 h IL-6质量浓度与BE绝对值的相关性

DKA患者急诊就诊24 hIL-6值与BE绝对值的相关性（见图4）：Pearson相关性分析结果显示二者呈显著正相关，BE绝对值越大，其IL-6值相应也越高，二者相关系数r=0.887，P=0.015。

图488例DKA患者入院24 h血清IL-6值与BE绝对值的相关性

Fig 4The correlation of IL-6 values and base excess in 24 hours after admission3讨论

DKA是糖尿病最常见的急性并发症之一，一般是由于体内胰岛素严重缺乏引起的高血糖、高血酮、酸中毒的一组临床综合征。最常发生于1型糖尿病患者，2型糖尿病患者在感染等诱因下也可发生。临床表现以发病急、病情重、变化快为其特点。DKA主要是由于糖代谢紊乱，体内酮体产生过多，导致血中HCO3-浓度减少失代偿，血液pH下降，引起酸中毒。对于急诊DKA患者，如果能够找到一种敏感的指标，早期预测预后，是临床急诊医师十分关注的问题。 全身炎症反应综合征（SIRS）在DKA的发病机制中起到重要作用。在DKA的发病过程中，机体受到感染等外来打击往往是重要的诱因，如果机体发生的SIRS不能在早期予以治疗和控制，炎症的“瀑布”样反应会进一步引起器官功能障碍，发生严重脓毒性休克甚至死亡。这一过程是由多种细胞因子所介导的，包括肿瘤坏死因子、IL-6以及机体免疫系统和补体系统参与的病理过程[2]。IL-6是在炎症的刺激下，由多种细胞如单核细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞等释放的介导的急性时相反应的一种细胞因子。在急性炎症反应期间，IL-6不仅具有广泛的促炎反应作用如刺激血管内皮因子的释放，使血管平滑肌细胞增生和内皮细胞通透性增加[4]，还能诱导机体免疫系统等合成其他多种急性炎症反应蛋白如C反应蛋白（CRP）等，因此IL-6升高时相较CRP早24 h以上[5]。与CRP相比较，IL-6是一个更为早期升高的，敏感性较高的预测疾病严重程度的标记物[6]。在疾病中动态监测IL-6变化，认为可以反应疾病严重程度的变化[7]。本研究发现，死亡组与存活组患者在急诊就诊24 h内IL-6的差异具有统计学意义，笔者进一步绘制了ROC曲线来判断IL-6的死亡预测价值，结果显示ROC曲线下面积为0.783，提示DKA患者IL-6质量浓度与病情严重程度之间存在密切的联系[8]。

APACHEⅡ评分是一项非特异性危重症患者评分方法，已经广泛应用于评估各类型危重症患者病情的严重程度以及病死率[9]。DKA的患者在病理生理改变上最重要的就是发生了微循环葡萄糖利用功能障碍[11]，而正常的微循环功能就是向组织细胞输送能量代谢底物。乳酸是机体无氧糖酵解的最终产物，动脉血乳酸质量浓度反映了机体内乳酸产生和清除的平衡状态，是危重症患者常用的评价微循环功能的指标。发生DKA患者多伴有不同程度的微循环功能受损以及缺氧，当缺氧严重时，往往出现血乳酸质量浓度的升高。已经有研究发现，危重症患者出现高乳酸血症甚至是乳酸酸中毒时，患者病死率也明显增高，而且患者就诊时的高乳酸血症预示着更高的病死率[11]。BE是指在标准条件下用酸或碱滴定全血标本至pH 7.40所需要的酸或者碱的量。BE不受呼吸因素的影响，是反映代谢因素的指标，代谢性酸中毒时BE负值明显增加。动脉血气分析监测BE是间接评估组织灌注不足引起酸中毒严重程度和持续时间的一个敏感指标，可独立预测患者病死率。本研究发现，DKA患者急诊就诊24 h内IL-6血清质量浓度与APACHEⅡ评分，乳酸质量浓度和BE绝对值均呈现明显正相关性，证明IL-6可以作为DKA患者病情严重程度的判断参考指标，而且在预后判断方面也是一个较好的判别指标。虽然本研究结果中ROC曲线分析预测28 d死亡预后单独使用IL-6的曲线下面积要低于IL-6与APACHEⅡ评分联合曲线下面积，但是要大于LAC与BE绝对值单独预测曲线下面积，具有一定的优势。

本研究也存在一些不足之处，一是本研究入选的患者28 d病死率偏高，可能的原因是由于本研究是单中心研究，样本例数偏少[12]，入选的患者在疾病严重程度上明显较重；二是本研究纳入的DKA患者是在就诊24 h内收集的血液标本以及临床数据，有部分患者已经接受了一定的医疗干预治疗。因此需要大样本多中心的临床研究来进一步验证本研究结论。

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（收稿日期：2013-05-17）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.12.022

作者单位：310016杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肛肠外科（陈琳琳），危重医学科（赵晖）

通信作者：赵晖，Email：

p1394-p1397