活性氧与DNA损伤的保护
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【摘要】适量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)有利于的获能和顶体反应，高水平的活性氧会导致氧化应激。在氧化应激的作用下发生脂类氧化反应，dna碱基对活性氧非常敏感，在脂类过氧化下会引起碱基修饰、DNA键断裂及染色质交联，使DNA受损。DNA损伤后会导致男性不育、反复自然流产、后代遗传风险和辅助生殖技术治疗的失败。因此，对DNA损伤的预防和干预就显得尤为重要。
【关键词】DNA损伤；活性氧；保护
据世界卫生组织预测，在21世纪不孕症将成为仅次于肿瘤和心脑血管病的第三大疾病。近几十年来，随着环境污染、不良生活习惯和性病蔓延等因素的影响，人类的生育能力日趋下降，不育症已成为一种常见病症，由于男方的原因造成女方不孕者，称为男性不育，约占整个不育因素的50％，其中在25％～40％的不育男性人群中发现有高水平的活性氧类物质(ROS)。
1 活性氧与DNA损伤
1.1 发生过程中，核是很重要的细胞器，约占头的65％，由DNA和鱼精蛋白组成。与核DNA的结合的白发生组型变化，即组蛋白一过渡蛋白一鱼精蛋白。成熟的核DNA与鱼精蛋白紧密结合，高度浓缩，抑制基因表达，使遗传物质保持稳定。在正常生理情况下，中ROS和精浆抗氧化能力保持着平衡，但当ROS产生超过有限的抗氧化防御时，这种平衡被打破，就会诱导氧化应激发生。核DNA在氧化应激作用下使膜含有高浓度的不饱和脂肪酸，而含有低浓度的ROS清除酶易发生脂类过氧反应，损伤机体的氧化防御系统，使膜的流动性和完整性受到损伤，导致线粒体、核内DNA受损，使运动功能改变，这是导致男性不育的重要原因之一。而线粒体DNA由于缺少组蛋白和DNA结合蛋白的保护，同时，自我修复损伤的能力很低，且对各种损伤因子极为敏感，尤其是活性氧(ROS)引起氧化应激。在成熟过程别容易出现不同形式的线粒体DNA损伤，包括缺失、变异和突变。
1.2 人中ROS的产生来源
中ROS的细胞来源包括形态异常、生精细胞和白细胞，其中白细胞和形态异常是人中ROS的主要来源。可通过两种方式产生ROS：(1)膜上的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化还原酶体系；(2)通过促进线粒体NADH代谢调节线粒体能量代谢，增加ROS的产生。
随着研究的深入和研究范围的扩大发现，已有的大量研究证实p66shc参与很多过程的调控，如氧化应激、细胞凋亡及衰老等调节的过程。对p66shc参与氧化应激调节机制的研究结果发现：(1)p66shc通过膜上的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化还原酶体系，生成ROS；(2)p66shc以膜结合及可溶性形式存在于线粒体中，作为氧化酶氧化细胞色素C(Cyt C)，导致线粒体H2O2产生增加，此功能依赖于线粒体呼吸功能的完整性，p66shc CH2和PTB区之间的CB区对p66shc的上述作用至关重要；(3)p66shc介导FOX03a磷酸化失活，其靶基因转录活性下降，基因产物包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶表达下调，ROS清除减少。说明p66shc不仅可以直接促使ROS产生增加，还可以降低自由基清除酶类导致ROS清除减少，最终细胞内ROS水平上升。p66shc是否也参与活性氧的产生，目前仍处于实验研究阶段，需进一步的研究来证实。
2 DNA损伤的预防和治疗
造成DNA损伤的因素很多，国内外已分别有相关报道证实以下因素可造成DNA损伤发生率增高，根据这些因素可以了解男性不育病因，给予相应预防和治疗。
2.1 去除病因治疗
2.1.1 微量元素、药物、化学治疗和放射治疗微量元素与化学毒性物质可以引起体细胞DNA损伤，镉、铁中毒可导致细胞的DNA损伤。对于年轻的肿瘤患者，如淋巴瘤和肿瘤，在经过肿瘤化学治疗和放射治疗后，会导致的活动率下降，膜和DNA的损伤，从而导致不育的发生。细胞毒性药物的自然靶点是生精上皮，放、化疗在发挥治疗作用的同时，也损害了生精上皮。在放、化疗后生精过程的恢复时间不等，可从几个月到几年，而DNA损伤存在的时间，要比生精恢复的时间长的多。由于自身不能修复DNA损伤，所以DNA损伤可能会一直存在。因此大多数专家建议，对要进行放疗和化疗的肿瘤患者治疗前行进行冻存，以备以后使用，并建议患者在放、化疗后1～2年后受孕，以降低DNA损伤持续存在的风险。
2.1.2 生殖系统疾病泌尿生殖道感染和炎症可导致中WBC增多，所以如果患者患有附睾炎，会因白细胞的增多而产生更多的ROS，从而使精浆ROS水平升高，导致氧化应激，使DNA损伤程度增加。因此，抗感染治疗可能降低DNA损伤程度。
2.1.3 温度升高 温度过高导致DNA损伤机制尚不清楚，可能组蛋白与鱼精蛋白比率的增加使DNA结构发生了改变。某些行为(如桑拿、热水浴及电脑前久坐和长时间驾驶)等均会使温度升高。因此，尽量避免上述行为可能会降低DNA的损伤程度。
2.1.4 精索静脉曲张 最新研究表明，精索静脉曲张与异常细胞质滴(一种与高水平活性氧有关的形态特征)相关，且这些细胞质滴与不育患者的DNA损伤有关。研究表明在精索静脉曲张结扎术后，DNA的完整性显著提高。
2.1.5 激素、吸烟、酗酒及环境毒素 有研究表明，敲除卵泡刺激受体基因的小鼠与正常小鼠相比，细胞核中鱼精蛋白和睾酮含量较低，使小鼠的生育能力受损，由于激素的缺乏导致染色体的缺陷，从而使DNA损伤率增加。Anderson等在使用雌激素混合物处理人类后，也观察到细胞DNA受到损伤。近年来，吸烟与男性不育的关系日益受到关注，有研究证明吸烟可以增加DNA的氧化损害。与不吸烟者相比，吸烟者DNA中的8－OhdG(DNA氧化损伤后的一种产物)增加50％。长期重度吸烟还可干扰及附睾微循环和内环境的物质交换，影响生精细胞的发育过程，阻碍的发生和成熟。Grattagliano等研究亦表明长期摄入乙醇引起丙二醛增多、还原型谷胱甘肽降低，导致中ROS含量增多，使DNA损伤；由于塑料用品、农药和化工原料的广泛应用于人们的日常生活，所以人们接触这些环境毒素很普遍，导致男性生殖系统的损害。丙烯腈(CAN)或其代谢产物作为一种体内多效应遗传毒性物质，可以诱导生精过程中DNA断裂和性染色体不分离，从而导致生殖缺陷。因此，戒烟、少量饮酒、远离环境污染物亦会降低
DNA损伤程度。
2.2 抗氧化药物的治疗
体内抗氧化系统和各种抗氧化剂是保护DNA的另一重要因素。
男性存在着酶和非酶两大抗氧化系统(totalanfioxidant capacity，TAC)，前者包括超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等；后者包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、褪黑素、仅一硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铁、铜、锌、硒(Se)等，抗氧化系统使ROS的产生和清除处于动态平衡，使免遭ROS损伤。
抗氧化剂的使用可能是一个较好的措施，主要包括口服给药和在培养基中添加抗氧化剂。通过补充外源性抗氧化剂，改善内源性抗氧化能力，有助于免受氧化应激损伤。外源性抗氧化剂包括合成抗氧化剂与天然抗氧化剂，目前应用的抗氧化剂主要集中在人工合成的化合物，如维生素E、维生素C和大分子化合物，但大多具有相对分子质量大、不易吸收的缺点，有的甚至还有毒性。
天然抗氧化剂近年来受到许多研究者的关注，因为其主要来源于植物，具有高效、低毒、来源广泛的特性。天然抗氧化剂也被称为植物源性抗氧化剂，如植物中的黄酮、多酚、生物碱、皂苷、维生素、多糖等化合物，具有清除ROS、提高抗氧化酶水平和活性的效应。
大蒜、洋葱、红景天、龙胆属植物、迷迭香、亚麻仁油主要通过提高受精能力及抗氧化酶活性，维护正常结构达到保护的作用。Zhao等实验表明，猪冷冻过程加入红景天提取物，ROS生成及脂质氧化产物丙二醛(malondialdehyde，MDA)减少，谷胱甘肽(glutathione，GSH)浓度升高，减少了超微结构的损伤。枸杞多糖能显著减轻43℃热处理后Wistar大鼠组织的损伤，增加、附睾的重量，升高SOD水平，对H2O2造成的组织DNA氧化损伤具保护作用。近年来研究显示部分中药如菟丝子水提物、巴戟天水提物均可提高悬液超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)活力，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，对ROS所致的膜损伤和膜功能具有一定的保护作用。靳镭实验表明。冬虫夏草可对H2O2所致小鼠生精功能的损害，其作用机制可能与冬虫夏草清除氧自由基，抗氧化作用有关。Tremellen等人的实验证明木黄酮和牛尿酚可以明显保护DNA不受氧化伤害，而且木黄酮和牛尿酚合用比单一使用产生更好的抗氧化作用，其作用比维生素C和a-维生素E更强。以上实验证明，植物源性抗氧化剂治疗是降低DNA损伤程度的可能策略之一。
2.3 中医中药的治疗
金保方等发现，将补肾活血的中药养精胶囊和锌硒宝(补充微量元素锌和硒)的联合应用可显著改善不育男性DNA完整性。金保方等采用中药“加味水陆二仙丹”为主方治疗1例右侧精原细胞瘤术后放疗引起的无症，通过(Intracytoplasmic sperm injection，ICSI)使其配偶成功受孕。聚精丸是徐福松教授根据我国著名中医学家许履和教授的经验，结合自己的临床体会组合而成。研究还表明，聚精丸可以显著改善不育男性患者的质量，减少DNA损伤程度。提示，中医中药治疗可能在降低DNA损伤程度方面具有一定作用。
2.4 其他
近来国外研究发现，对氧磷酶l(paranoxonase一1，PON－1)越来越受到医学界关注，因其活性与脂质的过氧化发生有密切关系，而成为临床研究的热点之一，因而Verit等研究发现，精浆中PON－1活性与形态学改变、密度和活动率有密切的相关性，PON－1作为一种脂质抗氧化酶，其活性降低是导致男性不育的危险因素。PON－1对不育男性中高水平的活性氧是否具有清除作用，目前上述研究仍处于实验尝试阶段，需进一步研究来证实。国内关于PON－1活性与男性不育方面的研究尚未见报道和证实。
3 结语
目前国内外的研究集中在DNA损伤的各种因素以及DNA损伤对生殖和后代的不利影响上，对DNA损伤的预防和干预研究刚刚起步，尚未取得大的突破，除了去除病因，改善体内的各种DNA保护机制，外源性的抗氧化剂是较为有效的策略之一。研究表明一些植物源性药物对DNA有保护，提示我们可以加强中医药“天然疗法”对DNA损伤的保护和修复作用，这可能是拓展DNA损伤应对策略的一个全新而充满希望的新领域。