新型脓毒症生物标记物Presepsin(sCD14—亚型)的研究进展
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DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.08.035
作者单位：100730北京，卫生部北京医院急诊科脓毒症 （sepsis）是感染所致的全身炎症反应综合征（SIRS），其临床表现多样、病情进展迅猛，不仅使患者生存质量下降，治疗费用高昂，而且病死率居高不下，已成为重症监护病房（ICU）患者的第一死因。目前对此病症治疗的共识是早期给予以有效抗感染治疗为主线的综合治疗。然而，由于诸多非感染性危重症患者也存在SIRS，如何从中早期识别感染性疾病、鉴别SIRS和脓毒症就成了多年来交叉学科讨论的话题和研究的方向。其中许多生物学标记物如降钙素原 （PCT）、白细胞介素、前血管加压素、C-反应蛋白（CRP）、髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1）等[1-4]，在脓毒症诊断、病情评价、指导抗菌素应用、预后评估等方面的作用研究受到广泛的关注，除PCT外，其余标记物的的临床应用价值多属不定和尚属有议。2004年，一种新的生物标记物sCD14-亚型（presepsin）被发现[5]，其在脓毒症诊断与评价的初步研究显示了良好的临床意义，本文就此简要综述。
1Presepsin的生物学特征
CD14是脂多糖-脂多糖结合蛋白（LPS-LBP）复合体的受体，该分子的羧基端借助糖脂酰肌醇结构锚定在细胞膜上，借助Toll样受体-4将内毒素信号下传[6]，逐渐激活下游一系列酪氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶，最后激活核转录因子NF-κB等，进一步诱导多种细胞因子如肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、IL-1β、IL-8和IL-6等的释放[7]，随后活化炎症级联反应的二级水平和激活获得性免疫系统，刺激单核-巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞等释放更多细胞因子、细胞黏附分子等，触发强烈过度的全身性炎症反应，并激活凝血和纤溶系统，引起SIRS、脓毒症休克、DIC和MODS[8]。CD14以两种形式存在：膜结合（mCD14）和可溶性（scd14），前者主要表达在单核/巨噬细胞表面，中性粒细胞表面也有少量分布，对LPS有高亲和力；后者分布于血浆中，由mCD14脱落或细胞分泌产生[9-10]，健康人血浆中sCD14在微克浓度级别，可监测到49 000和55 000两种相对分子质量成分。sCD14是介导CD14阴性细胞如内皮细胞和上皮细胞对LPS应答的重要途径。sCD14在血浆中被组织蛋白酶D等蛋白酶切割[11]，其N端13 000相对分子质量的片段构成sCD14亚型（sCD14-ST），最近被新命名为Presepsin[12]。
2Presepsin在脓毒症中的作用
鉴于CD14作为LPS-LBP复合体的受体激活一系列信号传导通路，活化炎症级联反应，导致全身炎症反应[13]，故而一些临床研究关注了sCD14与脓毒症间的关系方面，结果发现，与健康人相比，脓毒症及脓毒症休克患者sCD14水平显著升高，且这种变化与疾病的严重程度及预后相关[14-15]，但sCD14的特异性较差，在冠心病、心力衰竭、肝硬化、血糖升高等诸多病理生理状态时均可明显升高，而presepsin却被认为是机体应对细菌感染产生的，细菌感染的吞噬作用可能起了主要作用[16]，而不是单纯的炎症反应[11]，尽管它在体内产生的很多机制尚不明晰。由此，一些学者认为presepsin极可能是对脓毒症诊断敏感性、特异性均较强的生物标记物，并就此进行了进一步的研究，初步结果令人鼓舞。
2.1诊断
PCT、CRP和IL-6是目前最常用的几个脓毒症生物标记物，由于其较好的敏感性和特异性[18]被用于脓毒症的诊断、评估感染严重程度以及指导抗生素使用等方面。但荟萃分析发现PCT[19-20]、CRP[21]诊断脓毒症敏感性和特异性跨度较大，IL-6敏感性不高，并会随感染时间延长，逐渐下降[22]，这些结论令人难免会对其能否有效区分是细菌还是非细菌感染所致的SIRS产生质疑。
相比以上标记物，仅就目前已有的研究报告看，presepsin在诊断脓毒症的敏感性、特异性方面似具有更好的优势。有研究表明，Presepsin在感染患者中明显升高，其血浆浓度明显高于非感染患者[23-24]。Shozushima等[16]发现SIRS患者组Presepsin血质量浓度（333.5 ± 130.6 ）pg/ml、局部感染患者组（721.0 ± 611.3 ）pg/ml、脓毒症患者组（817.9 ± 572.7 ）pg/ml、严重脓毒症组（1992.9 ± 1509.2 ）pg/ml，各组间数据依次升高，有明显统计学意义。Spanuth等[17]研究急诊患者入院时presepsin浓度，脓毒症患者明显高于健康人群，重度脓毒症患者显著高于普通脓毒症患者，并且血presepsin质量浓度和患者APACHE Ⅱ评分、SOFA评分呈正相关性；使用ROC曲线评估四种标记物对脓毒症的诊断价值，presepsin的AUC为0.845，较PCT（0.652）、IL-6（0.672）、CRP（0.815）为佳；取Presepsin 399 pg/ml为界值，诊断脓毒症的敏感性为80.3%，特异性为78.5%；若以600 pg/ml为界值，presepsin诊断脓毒症的敏感性为87.8%，特异性81.4%，其阳性预测值88.6%，阴性预测值80.3%[16]。比较presepsin、PCT、IL-6和血培养诊断脓毒症的敏感性，结果分别为91.9%，89.9%，88.9%和35.4%[23]。结果提示presepsin诊断脓毒症可能有一定的优势。
依据血培养诊断脓毒症费时长，检测周期48～72 h，并且阳性率低。PCT在感染后4 h升高，8～24 h缓慢达平台期，峰值多出现在感染1 d后。与PCT相比，presepsin在脓毒症时升高更早、速度更快[13]，CLP脓毒症模型中感染2 h后presepsin开始升高，3 h达峰值，4～8 h下降[26]，使用ELISA方法在感染早期就可检测到。基于拯救脓毒症需要早诊断（发病6 h内尽可能快的找到感染灶）和早治疗（确诊脓毒症1 h内开始使用抗生素[25]）的原则，用于临床工作的诊断脓毒症生物标记物不但需要敏感性、特异性好，而且检测手段也应快捷。现今基于化学发光酶联免疫法原理的PATHFAST Presepsin分析系统检测时间只需21 min，准确性和ELISA相当，而且可以使用血浆、肝素抗凝血清、肝素抗凝全血、EDTA抗凝血清作为检测标本[26]，无疑属脓毒症早期生物学标记物研究的一缕曙光。
2.2评价疾病严重程度和预后
目前的研究表明，Presepsin不仅在脓毒症早期诊断方面作用不俗，而且可以评估脓毒症的严重程度以及预后。在ALBIOS试验中，入选100例严重脓毒症及脓毒症休克的患者，监测其presepsin及PCT质量浓度，入院第1天死亡组presepsin中位数（Q1～Q3）为2268 （1145～4305） pg/ ml，明显高于存活组患者1184 （855～2158） pg/ml，P=0.001；生存组第7天presepsin水平下降明显974 （674～1927） pg/ml，死亡组则居高不下2551 （1438～5624） pg/ml，P=0.02；并且，presepsin水平和SOFA评分、MOF评分和血流动力学稳定性均有相关性，高presepsin水平组90 d病死率明显高于低水平组（75%和42%），其对预后的评估价值明显高于PCT（AUC 0.69和0.56，P=0.07）[27]。另一项研究也得出相似结论，在存活和死亡组间、脓毒症和严重脓毒症、脓毒症休克之间患者的presepsin水平差异具有统计学意义，其评估发病30 d内患者死亡风险的能力大大优于IL-6、CRP和PCT，并且与APACHE Ⅱ和SOFA评分有明显相关性[28]。以Presepsin界值1622 pg/ml和PCT界值13.43 ng/ml绘制存活曲线，发现在PCT分组中，23%的存活患者被分到死亡组，40%的死亡患者被分到存活组，而结合MEDS和presepsin则是将他们重新划分到了正确的分组，即Presepsin可能更好的预测死亡风险[17]。
3不足
综上所述，初步研究显示，presepsin在脓毒症的诊断上具有准确性较高、特异性较好、检测快捷方便、以及具有评估病情与预后的价值，但其作为LPS的受体，而LPS是G-细菌细胞壁中的一种成分。不难想象，presepsin对于G+球菌感染引起的脓毒症是否具有诊断意义？对此，Endo等[23]研究表明，G+菌感染中presepsin、PCT、IL-6的敏感性分别是95.5%，95.5%和100%，G-菌感染三个生物标记物的敏感性分别是77.8%，86.1%和88.9%，presepsin对两种细菌感染诊断的敏感性似乎没有差异。此外，真菌感染也会引起presepsin质量浓度升高，而病毒感染则不会，非典型致病菌、结核分支杆菌感染尚未见相关报道。值得注意的是，新近的一项研究发现，在急性肾损伤衰竭期患者中，脓毒症组presepsin质量浓度为1523 pg/ml，非脓毒症组为1607 pg/ml，二者间无明显区别，而在风险期和损伤期，脓毒症组的presepsin水平明显高于非感染组，提示肾功能不全会影响presepsin判读 [29]。
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（收稿日期：2013-04-22）