四君子汤\柴胡疏肝散对抑郁模型影响的比较研究
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【摘要】目的：研究健脾法治疗抑郁的机制。方法：比较四君子汤、柴胡疏肝散对抑郁模型大鼠的疗效差异。结果：两者对抑郁模型大鼠体重、血清及脑组织中SOD、MDA，IL-1、IL-6均有影响，与柴胡疏肝散相比，四君子汤对大鼠体重的增加和血清中IL-1 的含量变化影响更显著。结论：四君子汤可增加抑郁模型大鼠体重，提高SOD、MDA，降低IL-1、IL-6水平从而发挥治疗抑郁的目的。
【关键词】抑郁症；健脾；四君子汤；柴胡疏肝散
抑郁症（depression）是一种常见的情感性精神障碍，主要以情绪低落、思维迟缓并伴有兴趣减低、主动性下降等精神运动性迟滞症状为主要表现的一类心境障碍综合征。由于现代社会生活节奏的加快和强烈的竞争压力，抑郁症发病率逐年上升，且发病年龄日趋年轻化，已成为严重危害人类身心健康的一大祸患。
健脾是治疗抑郁的一个重要思路，为了进一步探讨抑郁症发病与脾的内在机制，本课题通过健脾益气的经方四君子汤和疏肝解郁的柴胡疏肝散对抑郁模型大鼠治疗，从血脑相关的生化指标方面对慢性应激抑郁模型大鼠的进行比较研究，并初步探讨其可能机制。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1实验动物：健康SD大鼠40只，雄性，体重180-220g，由福建中医药大学实验动物中心提供。实验动物许可证号SCXK（沪）2009-0005。
1.1.2实验药品：四君子汤出自宋代《太平惠民和剂局方》，由人参9g、白术9g、茯苓9g、炙甘草6g组成；柴胡疏肝散源自《景岳全书》，由柴胡6g、枳壳5g、白芍5g、川芎5g、炙甘草3g、香附5g、陈皮6g组成。中药购于福建中医药大学国医堂中药房，生药经蒸馏水浸泡2小时，按常法煎煮2次，每次煮沸后25分钟，取汁、过滤，合并两次滤液并混匀，在70-800C恒温水浴箱中浓煎至1g/ml，冰箱储存备用。
1.3实验仪器：UZ300分光光度计（日本岛津)，FJ2008Psγ-免疫计数器(中国)，BT224半自动生化分析仪（意大利），手术器械由福建中医药大学实验动物中心提供。
1.2方法
1.2.1动物分组 模型复制前将40只SD大鼠随机分为四组：正常组10只，模型组10只，柴胡疏肝散组10只，四君子汤组10只，称体重。四组动物体重经统计学分析无显著性差异（P0.05），即实验前各组动物条件齐同，具有可比性。
1.2.2动物造模：40C冰水游泳5分钟，夹尾1分钟，断水24小时，断食24小时，昼夜颠倒24小时，足底电击5分钟(1mA 30v)，斜笼等刺激随机安排在30日内，每日一种，使大鼠无法预料刺激的发生以免产生适应[1-2]。
1.2.3给药方法：采用边造模边给药。正常组：常规饲养，不做任何刺激，灌胃0.9%生理盐水，10ml/kg体重，1次/日。模型组：孤养，灌胃0.9%生理盐水，10ml/kg体重，1次/日，并按程序施加造模刺激。四君子汤组：孤养，灌胃四君子汤水煎液，10ml/kg体重，1次/日，并按程序施加造模刺激。柴胡疏肝散组：孤养，灌胃柴胡疏肝散水煎液，10ml/kg体重，1次/日，并按程序施加造模刺激。
1.2.4检测指标 观察造模前后各组大鼠体重变化情况。各组大鼠断头后取血，检测血清及脑组织中超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase SOD）、丙二醛（Malondialdehyde MDA）含量变化，血清白细胞介素1（Interleukin-1 IL-1）、白细胞介素6（Interleukin-6 IL-6）含量变化。
1.3统计学处理
数据均以均数±标准差（ｘ±S）表示，采用SPSS13.0统计软件进行。采用单向方差分析（One-way ANOVA）比较多组间差，以P
2结果
2.1 各组大鼠实验后体重变化比较：见表1
表1各组动物实验后体重比较(Ｘ±S)
注：与正常组比较P
表1结果显示：各组治疗前体重无显著性差异，治疗后正常组与模型组有显著差异(P0.05)，模型组与四君子汤组有显著差异(P0.05)，正常组与柴胡疏肝散组、四君子汤组无显著差异(P>0.05)。 2.2各组大鼠血清中SOD、MDA含量变化比较：见表2
表2各组大鼠血清中SOD、MDA含量变化比较（Ｘ±S）
注：与正常组比较P
表2结果血清SOD含量变化显示：正常组与模型组有较显著差异(P
表2结果血清MDA含量变化显示：正常组与模型组有显著差异(P
2.33 各组大鼠脑组织中SOD、MDA含量变化比较：见表3
表3各组大鼠脑组织中SOD、MDA含量变化比较（Ｘ±S）
注：与正常组比较P
表3结果大脑SOD含量变化显示：正常组与模型组有较显著差异(P
表3结果大脑MDA含量变换显示：正常组与模型组有较显著差异(P
2.4各组大鼠血清中IL-1含量变化比较：见表4
表4各组大鼠血清中IL-1含量变化比较（Ｘ±S）
注：与正常组比较P
表4结果显示：正常组与模型组有较显著差异(P
2.5各组大鼠血清中IL-6含量变化比较：见表5
表5各组大鼠血清中含量变化比较（Ｘ±S）
组别 例数IL-6(pg/mL)
注：与正常组比较P
表5结果显示：正常组与模型组有显著差异(P0.05，P>0.05)。
3讨论
抑郁症属于中医郁症、脏躁、不寐、百合病的范畴，情志因素是抑郁症发病的诱因。而抑郁症发病与七情中“思”关系最为密切，“因思致病”，“因病致思”，两者交互作用，形成恶性循环，是抑郁症患者临床症状反复发作的一个重要根结所在[3]。思则气结，思虑过度，劳伤心脾，则脾失健运，心血不足，发为惊悸失眠，食少纳呆，关联着饮食和睡眠，是抑郁障碍病机的关键。抑郁症治疗大法是疏肝健脾理气，健脾为主，疏肝为辅。临床上对于抑郁症患者只要表现为食欲减退，纳呆，失眠者，不可拘于抑郁之“郁”者而一味疏肝，应先健脾益气为主,?临床上常用健脾运脾法治疗。
四君子汤出自宋代《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、茯苓、炙甘草组成，具有益气健脾之功效。脾健则化生气血旺盛，精血充沛，才能提高人体的抵抗驱邪能力。健脾益气可增强人体内在的抗病能力，促进生理功能的恢复，达到正复邪退治疗疾病的目的。即如陈日宙[4]所言“正气存忧思过度，损耗心血，不补后天之本则无以得复。反之，若脾胃健壮，化源旺盛，精血充沛，即使偶伤心阴，也能随时滋复，从而心神安定，自无忧郁之理。”
临床研究表明，许多抑郁症患者有厌食、挑食的临床表现，日久可致体重下降。本实验研究显示四君子汤对抑郁模型体重的增加明显高于柴胡疏肝散组。
脾胃是后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱会引起气血不足，导致机体抗应激功能减弱，只有脾胃强健，五脏六腑、四肢百骸才能得到濡养，机体才会健壮无疾。思虑过度伤及脾运，所以抑郁症患者有不思饮食的表现，日久就会体重有所下降，四君子汤正是通过补脾益气的功效来缓减抑郁症患者体重下降的目的。因此，强健脾胃运化功能，使气血生化有源，对抑郁症的治疗具有重要的作用。
临床研究发现，脂质过氧化可能参与抑郁症的发病过程[5,6]。慢性应激状态下，机体代谢异常产生大量的自由基，过量的自由基与核酸、蛋白质、氨基酸及脂质等反应生成过氧化脂质如MDA，造成神经细胞代谢和功能形态上的变化，引起神经细胞死亡，从而导致精神障碍。柴胡疏肝散组对于提高抑郁模型大鼠血清及大脑组织中SOD活性，降低 MDA含量，有着显著的疗效，四君子汤对这一环节的改善效果不如柴胡疏肝散组明显。但其健脾、益气的功效同样具有降低人体血液和脑组织中过氧化脂质的含量，提高SOD的含量，有抗氧化作用，并有减少自由基的产生和对细胞的破坏作用，使脑缺血症状得到改善，病情缓慢好转。
抑郁症是免疫功能研究得最多的精神疾病，随着精神神经免疫的发展，近年来大量的实验研究表明重度抑郁与免疫激活有关，细胞因子可能在抑郁症的发病机制中起着重要的作用。多数研究表明，抑郁症患者IL-1、IL-6均高于正常水平[7]。本实验结果显示，抑郁大鼠模型组IL-1、IL-6含量高于正常组，四君子汤、柴胡疏肝散组对其均有降低作用，但两者相比，四君子汤在这一环节改善抑郁的效果优于柴胡疏肝散组，推测四君子汤是通过降低IL-1、IL-6含量而达到治疗抑郁的目的的。研究表明，IL-6等细胞因子主要在下丘脑水平上起调节作用，其机制可能为：① 有心理应激的共同基础；②IL-6有可能直接刺激HPA轴。此外，IL-6亦可以通过影响神经递质而致抑郁，IL-6可以使伏隔核的去甲肾上腺素(NE)和5-HT浓度增加[8]，而5-HT等神经递质在抑郁症发病过程中的重要作用已经得到肯定。随着白介素与抑郁症及神经递质、神经内分泌系统的关系的研究不断深入，人们越来越认识到白介素在抑郁症的发病机制中起着重要的作用，血清中IL-1、IL-6的含量的升高与抑郁症的发生成正相关作用，而四君子汤能降低血清中IL-1、IL-6的含量，从而对抑郁症的治疗起到积极的作用。从四君子汤增加抑郁模型的体重，降低白介素水平来分析，健脾治疗抑郁的机制可能是通过调整神经内分泌免疫网络而起效的，但其关键机理仍需进一步研究。
参考文献
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作者简介：
李奕祺，男，（1971-），副教授，研究方向：中医藏情相关研究
基金项目：福建省教育厅（JA05278）