原发性醛固酮增多症的诊断进展
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摘 要 原发性醛固酮增多症（PA）是一种常见的继发性高血压，发病率10%～20%，与原发性高血压相比，PA患者心、脑等靶器官损害更为严重，因而此类高血压的早期诊断至关重要。PAC/PRA比值（ARR）是PA的一个敏感筛选指标，也是评价PA手术预后的指标之一。探讨血浆醛固酮与肾素活性比值测定的影响因素，特别是药物、盐负荷和的影响，对提高ARR的筛查具有重要意义。对醛固酮增多症的诊断进展进行讨论。
关键词 原发性醛固酮增多症 继发性高血压 血浆醛固酮/肾素活性 肾上腺静脉采血 生理盐水试验 卡托普利试验
原发性醛固酮增多症（PA），该病是1955年由Cohn首先命名的一种肾上腺疾病，是以高血压、伴有或不伴有低血钾、肌无力、多尿、碱血症、醛固酮水平过高和血浆肾素活性降低为主要特征的一组症候群。近年的研究发现，醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素。与原发性高血压相比，PA患者心脏、肾脏等高血压靶器官的损害更为严重。目前的统计资料显示，在高血压患者中PA的发生率0.5%～16%，平均10%，是继发性高血压中最常见的病因［1,2］。
原醛的病因
原醛的病因有以下几种类型：①肾上腺皮质腺瘤，腺瘤自主分泌醛固酮是原醛的主要病因。②肾上腺皮质球状带增生，又称特发醛固酮增多症，是原醛的另一主要原因。③糖皮质类固醇可依赖性醛固酮增多症，或ACTH依赖性醛固酮增多症，属常染色体显性遗传。④肾上腺皮质醛固酮分泌腺癌。⑤醛固酮分泌腺瘤。⑥原发性肾上腺增多症。⑦对肾上腺有反应的醛固酮分泌腺瘤，又称为血管紧张素Ⅱ反应性腺瘤。⑧家族性醛固酮增多症［3］。
原发性醛固酮增多症（PA）的病理生理
原醛症的临床表现都是因为醛固酮分泌增多而引起的。醛固酮（AS）的生理作用是储钠排钾，PA当肾上腺皮质发生腺瘤或增生使醛固酮自主分泌过多时，促进肾远曲小管对钠离子的重吸收增加，管壁增厚，管腔内径缩小，外周阻力增大，收缩压与舒张压可同时升高，血压升高便是原醛患者伴随的常见症状。
血浆醛固酮的增多，增加了肾小管对钠的重吸收。使肾小管排泄钾增多产生高尿钾、低血钾、代谢性碱中毒，这些临床表现是原醛患者伴有的典型临床特征。低血钾的程度与醛固酮水平持续升高或钠摄入量有关。疾病早期由于机体细胞向离子平衡调节，细胞内钾的外移，可使血钾维持在正常或正常低限。随着病情发展，血钾可降至3.5mmol/L以下甚至更低。一般认为，出现低血钾是原醛后期或长病程的临床表现，患者使用利尿剂或钠摄入过多也会诱发低血钾，临床表现有相当一部分患者的血压或血钾始终处于正常或临界值。血钾正常是、非典型原醛的另一临床表现。
原发性醛固酮增多症的临床表现
高血压：醛固酮的生理作用是潴钠排钾，当肾上腺皮质发生腺瘤或增生使醛固酮自主分泌过多时，促进肾远曲小管对钠离子的重吸收增加，至总体钠及细胞外液容量增加，及小动脉壁钠水增加，管壁增厚，官腔内径缩小，外周阻力增大，收缩压与舒张压可同时升，血压升高便是原醛患者伴随的常见症状，98%的患者伴有不同程度的高血压。收缩压200mmHg（41.1%），收缩压140～199mmHg（58.9%）。由此可见对高血压患者，特别是难治性高血压人群进行原发性醛固酮增多症的筛查对临床工作有着现实的指导意义。
高尿钾、低钾血症：原醛患者因醛固酮增多致肾小管排钾增多，80%～90%患者有自发性低血钾，血钾正常者高钠饮食或利尿剂可诱发低血钾。
周期发作肌肉无力或瘫痪：周期性肌肉无力甚至瘫痪是本病的常见症状，也是患者自觉最突出的症状。轻者仅诉间歇性肌无力，严重者可发生呼吸肌麻痹或心律失常。发生机制是由于醛固酮增多引起细胞内钾溢出尿钾排出过多，致血钾明显降低。钾是横纹肌维持兴奋的必要条件。当钾降低到一定程度，肌肉无力，瘫痪症状就可出现。低血钾致碱中毒，使血浆游离钙减少，患者出现手足搐溺，指端麻木。
多饮多尿：由于醛固酮增多，使肾小管对钠离子的重吸收减低，浓缩尿的功能降低，临床表现为烦渴，多饮，多尿。
原发性醛固酮增多症的分期
原醛症在美国第六届高血压联合会议报道（JNC6）的高血压Ⅰ期（140～159/90～99mmHg），Ⅱ期（160～179/100～109mmHg）和Ⅲ期（＞180/110mmHg）高血压患者中的患病率分别为2%、8%和13%；在定义用3种降压药治疗后的高血压患者其收缩压和舒张压分别高于140/90mmHg的抵抗性高血压患者中，原醛症患病率高达17%～23%。因此2008年原醛症指南推荐，应在相对高度怀疑为原醛症的患者中进行检测，包括JNC7定义的Ⅰ期（160～179/100～109mmHg），Ⅱ期（＞180/110mmHg）高血压，药物抵抗性高血压，高血压伴有持续性或利尿剂引起的低钾血症，高血压伴有肾上腺意外瘤，有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压患者。同时也推荐在原醛症患者一级亲属的所有高血压患者中进行原醛症的筛查［4］。
原发性醛固酮增多症的诊断
ARR测定：ARR指血浆醛固酮（PAC）与血浆肾素活性（PRA）比值作为原醛症筛查指标。1981年Hiramatsu首次采用ARR作为筛查指标，成功地从348例高血压患者中筛查出9例醛固酮腺瘤患者。随后，Cordon利用ARR对包括正常血钾水平在内的高血压人群进行筛查，结果发现该病的检出率增加了10倍，而且，这一方法可以在血浆醛固酮水平处于正常范围时对原发性醛固酮增多症作出早期诊断。目前ARR作为原醛症最常用的筛查指标，已被广泛应用于临床。特别是在门诊开展ARR测定，可以很大程度上提高原醛症的检出率，使部分患者得到早期诊断和治疗。测定ARR的影响因素有：①药物：Seiler等回顾性比较了原发性高血压人群服用降压药对ARR值的影响，结果却发现常用降压药对PA人群的ARR无明显影响，但是在原发性高血压患者中，不同的降压药对RAS及ARR影响不同。钙拮抗剂由于使用PAC和PRA同向升高而对ARR值影响不显著，β-受体阻滞剂降低PRA而使ARR值明显升高，而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）及α受体阻滞剂对ARR没有明显影响。Schwartz等研究也显示，降压药对ARR值的总体诊断效率没有影响：如以高钠饮食3～4天后24小时尿醛固酮排泄量＞14μg/24小时，PA＞15ng/dl，同时ARR比值＞20时作为诊断PA的标准，诊断原醛症的敏感性95%，特异性75%，则ARR的诊断效率中等可靠，而停服除螺内酯以外的各类降压药前后的ARR的诊断效率的变化不大。目前指南推荐测定血浆醛固酮水平和血浆肾素活性前停用安体舒通，依普利酮，阿米洛利，排钾利尿剂至少4周。停用β受体阻滞剂，ACEI，ARB和二氢吡啶类CCB降压药至少2周［5］。②钾、钠摄入情况：机体RAS受到钾、钠水平的调控，不同的钠盐和钾盐摄入量可对RAS产生一定的影响。有学者比较了不同盐负荷状态下RAS的影响不大。对于有低钾血症的患者，多数研究者均建议纠正低钾血症后再进行ARR测定。Schwartz等比较了高血压人群中［6］，高钠饮食4天后的ARR和快速静脉注射呋塞米利尿后的ARR，发现均对ARR的特异性和敏感性无明显影响，故认为可以在普通饮食条件下应用ARR值对PA进行筛查而无须盐负荷。指南也仅要求进行PA筛查时患者尽量不要限制钠盐的摄入。③：ARR与及采血时间的选择有密切关系。有学者比较了正常血压人群在空腹坐位（上午9时）及立位2小时（上午11时）ARR变化，发现两者接近，但后者变异程度较小。指南推荐应用ARR在高血压人群中进行PA的筛查最好在上午进行，在至少保持非卧位状态（立位，坐位或走动）2小时后，保持坐位5～15分钟后采血。
24小时尿18-羟皮质醇：刘礼斌等报道［7］，24小时尿18-羟皮质醇在原醛症的诊断中有重要意义，并建立亲和素-生物素酶联免疫测定法（ABC-ELISA），此法测定的最低界限10nmol/L，稳定性、重复性均较好。正常参考值284.7～169.2nmol/24小时，与国外报道相似。且国外临床研究发现，尿液18-羟皮质醇含量在糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GSH）患者中可升高至正常值的5～10倍，APA患者升高1.5～4倍，而特发性醛固酮增多症（IHA）患者测定值与正常值相重叠。原醛症3种主要亚型间几乎无重叠，可用于分型诊断。
生理盐水试验：在瑞金医院临床比较常用的检验方法是生理盐水试验，此试验方法简便易行，首先测量直立位醛固酮水平，之后静脉滴注0.9%氯化钠溶液500ml/小时，4小时后测量卧位醛固酮水平。试验最后，若不能将醛固酮水平抑制到1662pmol/L以下，则证实原醛症的诊断成立。以此为切点对原醛症患者进行的回顾性研究显示，该试验确诊原醛症的特异性和敏感性分别达到93.9%和95.4%。但由于生理盐水试验可导致血容量急剧增加，从而诱发高血压危象及心力衰竭。因此，不应对有血压控制困难，心功能不全及低钾血症的患者进行此项检查。
卡托普利试验：正常情况下，卡托普利可以抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ产生，即使在肾素很高的情况下，也可以抑制醛固酮分泌。但对于自主分泌醛固酮的原醛患者，卡托普利对醛固酮无明显抑制作用。因此该方法可用于区分原醛症和原发性高血压。具体方法是在试验前和口服25～50mg卡托普利2小时后分别抽血，测PA和PRA。有报道指出，正常人血醛固酮应能被抑制到低于15ng/dl（416pmol/L），PA/PRA比值应低于50ng/dl:ng/（ml・小时）或1387pmol/L:ng/（ml・小时），而且，以1400pmol/L:ng/（ml・小时）为服用卡托普利后ARR的临界值，对原醛症诊断敏感性可达100%，特异性83%，阳性预测值82%。有研究报道，口服25mg卡托普利后抽血测得PA＞15ng/dl或PA/PRA＞12ng/dl:ng/（ml・小时）即可认为卡托普利试验阳性。目前临床认为卡托普利抑制后血醛固酮＞15ng/dl即为阳性结果。此外，许多研究曾将本试验的诊断有效性与盐水滴注抑制试验作比较，结果表明，原醛症确诊试验中，卡托普利试验和盐水滴注抑制试验的诊断有效性相当。且卡托普利试验耐受性更好，在试验过程中血压较稳定，无骤降和骤升，适用于盐水滴注抑制试验禁用的患者，如严重高血压和亚临床心力衰竭患者。由于本试验不存在盐摄入时的个体差异，不需摄入标准化饮食，可用于门诊患者，是安全，高效的确诊试验之一。但也有文献报道称此试验存在假阴性，部分患者的醛固酮水平可被抑制［8］。
2008年，由欧洲内分泌学会，欧洲高血压学会，国际高血压学会和日本高血压学会共同组织制订的《原发性醛固酮增多症临床诊疗指南》指出，所有ARR阳性患者需选择生理盐水试验，口服高钠负荷试验，氟氢可的松抑制试验或卡托普利试验中的任何一项以确诊或排除原醛症。
原发性醛固酮增多症的分型诊断
对所有定性诊断为原醛症的患者均应做肾上腺定位检查，以鉴别其亚型分类及定位，并除外较大肿物的肾上腺皮质癌。指南推荐肾上腺CT扫描为首选的无创性定位方法，因肾上腺瘤较小，故应采用高分辨CT连续薄层及造影剂对比增强扫描并行冠状位及矢状位三维重建显像，则可发现几毫米大小的肿瘤并提高肾上腺腺瘤的诊断阳性率。若影像学检查未能发现明显占位，或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增生，或不明确，可选择作AVS肾上腺静脉采血进行PA的分型诊断，进一步明确病变的侧别和性质，AVS可谓目前PA定位诊断检查的“金标准”，其准确性和特异性大于90%。小剂量地塞米松抑制试验及基因检测是诊断糖皮质激素可调节性醛固酮增多症（GRA）的主要依据。核磁共振显像（MRI）在原醛症亚型中对较小腺瘤的分辨率低于CT扫描，故不推荐在原醛症中首选MRI检查。
由于PA是一种可能治愈的疾病，有必要对高血压人群进行PA筛查。特别是：①收缩压，舒张压均高于正常的青壮年；②伴有高血压家族史，心、脑血管意外家族史；③不伴有高血脂，糖尿病，肥胖症等代谢性疾病；④对常用的ACEI、CCB、ARB类降压药不敏感，甚至服用上述降压药后，会有胸闷、心悸、头晕等症状，但是对利尿剂敏感；⑤自发性低钾血症的病例更应引起重视。对上述病例进行ARR测定，生理药水试验，卡托普利试验，以及肾脏B超，必要时进行肾上腺薄层扫描，尽早诊断原发性醛固酮增多症（PA），治疗原发性醛固酮增多症（PA）患者。
参考文献
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