乙肝抗病毒初始选药:一步不慎 步步难行

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有5200多个咨询肝病和感染病的病例记录在我的个人网站上，其中核苷类药物抗乙肝病毒治疗不当并造成多药耐药等不良后果的一些典型病例被我复制和保存了下来。现摘取其中一个病例，以“飨”读者。

一位母婴垂直传播、e抗原阳性（即“大三阳”）的40岁男性慢性乙型肝炎患者，2002年开始出现转氨酶异常，未抗病毒治疗，间断使用保肝和降酶药物。此后转氨酶一直轻度异常，血清乙肝病毒DNA在106拷贝/毫升以上。2011年1月，他开始服用拉米夫定，治疗10个月后，病毒DNA仍在104拷贝/毫升以上。经治医生嘱咐他加服阿德福韦，联合治疗3个月后病毒量停留在原水平。做病毒基因耐药变异检测，未发现耐药突变。继续治疗3个月后病毒仍然未降至不可测水平。此时，患者来到我的网络咨询室，我分析情况后给的治疗建议是：恩替卡韦2粒，加阿德福韦1粒。如此下“猛药”后3个月，病毒量仅下降了1个对数值；又治疗了5个月后病毒DNA才“转阴”。由于肝脏影像学检查已经显示有早期肝硬化，且鉴于其外公和舅舅都因肝癌去世，我又建议他联合使用干扰素一年。

慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗，与上面这位患者情况类似的非常多见。这位患者的治疗过程，以下几点值得思考。

1.抗病毒治疗是否及时？

这位患者的乙肝病毒DNA始终在106拷贝/毫升以上，转氨酶一直轻度异常，说明肝脏因病毒高复制而渐进性地受损伤，且长达9年之久，早就该进行抗病毒治疗了！台湾学者对3000多例30岁以上乙肝病毒感染者进行了长达13年的观察，发现若病毒持续高水平复制，即使转氨酶正常，肝硬化的发生率也要超过35%！肝癌的发生率近15%！若乙肝病毒DNA在300拷贝/毫升以下，肝癌的发生率则呈10倍下降，足见尽早抗病毒治疗的重要性。

2.初始治疗选药是否最优？

欧美肝病学会制定的慢性乙型肝炎诊治指南，建议拟采用核苷类药物初始治疗的患者，把强效和低耐药的恩替卡韦和替诺福韦作为一线用药。根据我国实际情况，中华医学会肝病和感染病学会修订的2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》则指出：“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。”本案中的这位患者其实“不差钱”，但时值2011年，也就是在中国第二版指南颁布之后，他竟然使用了高耐药的拉米夫定，显然失当。

3.肝癌家族史是否得到足够重视？

如前所述，慢性乙型肝炎患者病毒载量越高、病程越长，发生肝癌的风险性越大；最近研究还证实，病毒复制被有效抑制之后，可以大大降低肝癌的发生率；另外，还有研究结果显示，有肝癌家族史者，发生肝癌的风险远远高于无肝癌家族史者。因此，该病例的乙肝病毒高复制与肝癌家族史必须一并得到重视。值得一提的是，另一类抗乙肝病毒的药物――干扰素，尚具有一定的防癌和抗癌作用。我在给这位患者下“猛药”的基础上再联合干扰素，就是基于防癌变的考虑。

4.优化治疗是否及时？方案是否最优？

该患者使用拉米夫定之后长达10个月病毒仍然可测，显然属于应答不佳，此时耐药变异检测的阴性结果也就失去意义，应当根据实际情况尽早更改治疗方案，即“优化治疗”。对于使用着高耐药抗病毒药物者，不仅要及时和尽快“优化”，还要慎重制定优化方案。这名患者初始治疗未能优选药物，是疗效不佳的原因；发现效果不佳后采取了加用阿德福韦的优化方法，结果病毒还是没有得到有效抑制，不得不再次更改治疗方案为2粒恩替卡韦加1粒阿德福韦。这个过程不免让人感到“一步不慎、步步难行”的无奈。

我国在核苷类抗乙肝病毒药物的应用方面还存在不少问题，涉及患者、病毒、药物和医生诸多方面，本文难以一一阐明，在此仅强调一点：为了提高治疗效果和减少耐药，初始正确选药是关键！要做到这一点，慢性乙型肝炎患者就医时，应谨慎选择专业的医院和医生，还要遵照医嘱、听从建议，规范治疗、定期复查，及时评估疗效并调整治疗方案。