丁苯酞联合依达拉奉治疗急性脑梗死临床观察

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[摘要] 目的：观察丁苯酞联合依达拉奉治疗非溶栓急性脑梗死的临床疗效。方法：随机将279例非溶栓急性脑梗死患者分为A、B、C组，在改善循环、抗血小板聚集等常规治疗的基础上，A组予依达拉奉静脉滴注、丁苯酞胶囊口服，B组予血栓通或血塞通静脉滴注，C组联合应用上述两组药物，疗程与用法相同。三组在治疗开始前、治疗后分别进行美国国立卫生院卒中评分（NIHSS）与日常生活活动能力量表（BI）评分。结果：三组治疗后NIHSS和BI评分与治疗前相比差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后评分A、C组[NIHSS：（5.27±1.81）分，（5.39±2.01）分；BI：（63.33±21.46）分，（63.48±19.58）分]与B组[NIHSS：（6.75±2.06）分；BI：（58.62±18.53）分]相比差异有统计学意义，两组有效率均显著高于B组（均P＜0.05）；A、C组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：丁苯酞联合依达拉奉对非溶栓急性脑梗死具有协同治疗效果。

[关键词] 丁苯酞；依达拉奉；溶栓；急性脑梗死；自由基

[中图分类号] R743.3[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）04（b）-073-03

Clinical observation of Edaravone comblined with Butyphthalide for acute cerebral infarction

XI Jiming, ZHANG Jiangtao, DU Haisong

Department of Neurology, Central Hospital of Chengde City, Chengde 067000, China

[Abstract] Objective: To observe the efficacy of Edaravone comblined with Butyphthalide in treatment of acute cerebral infarction without thrombolysis. Methods: 279 patients with acute cerebral infarction who missed the chance of thrombolysis were randomly divided into group A, B, C. On the basis of conventional therapy, including circulation improving and anti-platelet aggregation, Edaravone (intravenous drip) comblined with Butyphthalide (oral administration) was given to the group A, Xueshuantong or Xuesaitong (both for intravenous drip) to group B, and both group A and group B treatment and orders to group C. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) and Barthel ADL index scores (BI), as well as the efficacy were assessed before and the 14th days after treatment. Results: The scores of 3 groups after 14 days treatment were significantly different compared with pretreatment phase (all P＜0.05); The scores of group A and C, as well as the efficacy, were significantly different compared with group B after treatment (all P＜0.05); and no significantly different was detected between group A and C （P＞0.05）. Conclusion: Edaravone comblined with Butylphthalidein can make synergistic therapeutic effect for acute cerebral infarction without thrombolysis.

[Key words] Butylphthalide; Edamvone; Thrombolysis; Acute cerebral infarction; Free radical

脑卒中作为危害人类健康的最严重疾病之一，其发病率、致残率、复发率及死亡率均较高，其死亡率在我国居民死亡率构成中占20.36%以上。随着人口老龄化进程，全国每年新发病例约250万，死于脑血管病者＞150万，幸存者600万～700万，残疾率高达75%[1]。急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）占脑卒中70%，其治疗有效性对于患者生存质量至关重要。目前ACI最有效的治疗措施是溶栓治疗（thrombolysis），可早期恢复梗死区血流，但溶栓治疗受到包括时间窗（time window，TW）、发病机制和患方意见等多种制约，溶栓治疗率低于3%。对于失去溶栓治疗机会的患者，神经保护治疗（neuroprotective treatment）显得尤为重要。神经保护剂是治疗ACI的有效手段之一，它可延长缺血神经细胞的生存能力，为综合治疗争取时间。依达拉奉（Edaravone）是一类自由基清除剂，可有效清除氧自由基并抑制脂质过氧化；丁苯酞（Butylphthalide）有保护线粒体（Mitochondria，M）功能，它作用于脑缺血病理的多个环节，对ACI具有较强治疗作用。笔者应用丁苯酞联合依达拉奉治疗ACI患者，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入组标准①首次发病，起病24 h内，且失去溶栓治疗机会，发病时间定义为“最后看起来正常的时间”；②年龄≥18岁，男性或女性；③美国国立卫生院卒中评分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）3分以上，日常生活活动能力量表（Barthel Index，BI）评分在80分以下者；④无严重心、肺、肝、肾及血液系统等并发症；⑤头颅CT排除脑出血，头DWI确诊脑梗死；⑥签署书面知情同意书。排除标准：①意识障碍，格拉斯哥昏迷量表评分（Glasgow Coma Scale，GCS）≤10分，发病前改良Rankin量表评分（modified Rankin Scale，mRS）＞2分者；②合并严重心、肺功能不全，慢性肝病、严重肾功能不全及凝血异常者；③严重精神疾病患者、痴呆患者；④急诊静脉溶栓治疗或近期有出血性疾病；⑤对应用药物过敏或其他原因不能耐受者；⑥参加其他临床试验、依从性差、患者或家属不合作者。

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1.1.2 分组对2008年1月～2009年12月我科收治的新发ACI患者（均符合1995年第4届全国脑血管病学术会议修订诊断标准[2]）进行筛选，最终共入组279例，其中，男146例，女133例；平均年龄（59.63±12.33）岁。将全部279例患者随机分为A、B、C组，各93例，其年龄、性别结构及病情程度等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；其中病因学分析[3]明确为心源性卒中（cardioembolic stroke，CS）患者分别为11例、10例、11例，各组间差异无统计学意义，见表1。

1.2 方法

基础治疗：A、B、C三组均给予抗血小板（常规阿司匹林片300 mg，1次/d，用药1周后改为100 mg，1次/d，对阿司匹林片过敏者应用氯吡格雷300 mg首次，之后为75 mg，1次/d）、改善微循环、营养脑细胞及控制血压、血脂和血糖等常规治疗，针对病情变化适当给予降颅压措施及康复训练；对于存在心房纤颤的患者应用低分子肝素4 000 U，1次/d皮下注射，用药1周；自第5天起华法林3 mg起始，每日1次口服抗凝治疗，根据凝血酶原时间国际标准化比值（INR）调整用量。组别治疗：A组予依达拉奉30 mg，2次/d，静脉滴注，同时予丁苯酞软胶囊200 mg，口服，4次/d；B组予血栓通或血塞通0.5 g，1次/d，静脉滴注；C组联合应用上述两组药物，用法相同。各组均以14 d为1个疗程。

1.3 观察指标与疗效评定

分别于治疗前和满1个疗程时进行NIHSS和BI评分观察病情变化，死亡作为终点事件单独统计。临床疗效评定标准，①基本痊愈：NIHSS减少91%～100%，病残程度0级；②显著进步：NIHSS减少46%～90%，病残程度1～3级；③进步：NIHSS减少18%～45%；④无变化：NIHSS减少0～17%；⑤恶化：NIHSS增加；⑥死亡。治疗有效包括基本痊愈、显著进步及进步。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，各组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

在院期间各组均有1例死亡，其余入组患者均完成临床治疗。

2.1 三组治疗前后NIHSS、BI评分比较与各组间比较

各组NIHSS和BI均有不同程度改善（P＜0.05），见表2。其中，A、C两组治疗后NIHSS和BI评分差异无统计学意义（P＞0.05），均优于B组（均P＜0.05），且两项评分差值的统计学意义与上述结论一致。亚组分析显示对于挤压综合征（CS）患者，各组间改善无明显差异（P＞0.05）。

表2 三组治疗不同时间点NIHSS、BI评分比较（x±s，分）

2.2 三组间疗效比较

A、C组疗效好于B组（P＜0.05），A组疗效与C组相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 各组疗效比较（例）

综上，在基础治疗相同的情况下，丁苯酞联合依达拉奉方案治疗非溶栓非心源性ACI患者可取得较好效果，优于单用血栓通或血塞通治疗者；上述两种治疗方案共同应用与单纯丁苯酞联合依达拉奉未见明显优势。

3 讨论

ACI患者颅内缺血的程度（包括脑血流量的减少和缺血时间）决定了疾病的预后。缺血半暗带（ischemic penumbra，IP）是缺血核心部位周围的低血流灌注区域，起病之初仍持续保留部分的能量代谢。由于IP脑组织损伤具有可逆性，早期血管再通可早期恢复血流，最大限度地恢复IP的功能，但缺血时间延长将造成不可逆的神经元坏死。ACI患者超急性期治疗包括两方面：①药物溶栓，已广为认同；②神经保护剂的应用，众多试验的已获得阳性结果[4-7]。药物治疗TW包括再灌注时间窗（reperfusion time window，RTW）和神经保护时间窗（cytopertective time window，CTW），颅内独特的血管网结构和脑组织对血液供应氧和葡萄糖的依赖性使得RTW（发病3 h以内）明显窄于急性心肌梗死或肺栓塞者。对于失去溶栓治疗机会的患者，药物治疗的关键是抢救IP脑组织，此时，神经保护治疗显得更为重要。

在正常情况下，自由基（free radical，FR）可以被超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、维生素C和维生素E清除，缺血急性期与亚急性期均存在大量FR的生成，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）在环氧化酶和脂氧化酶作用下的氧化和一氧化氮的生成是其重要来源，以前者为主；AA途径被激活，FR通过细胞膜组分不饱和脂肪酸的脂质过氧化损伤细胞膜。神经保护剂可延长缺血神经细胞的生存能力，为综合治疗争取时间，其中抗FR是保护神经治疗之一，它可以有效干预缺血瀑布效应、保护神经细胞免受更严重的损伤。依达拉奉是一种FR清除剂，其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methy-Phenyl-2- Pyrazolin-5-One），具有亲脂基团，血脑屏障的通透性达50%～65%，已被证明能够抑制脂质过氧化及血管内皮细胞损伤，并减轻脑水肿、组织损伤、迟发性神经元死亡和神经功能障碍，其临床作用与奥扎格雷钠作用相当[4]。一项多中心、随机双盲、安慰剂对照试验显示，在250例于72 h内进行治疗的ACI患者中，以mRS评分进行评价患者发病或出院3个月后状况发现，依达拉奉组125例患者功能改善显著优于安慰剂对照组[5]；Aizawa等[6]通过检测中性粒细胞内FR含量和佛波醇（phorbol myristate acetate，PMA）诱导的中性粒细胞产生的过氧化物含量，发现依达拉奉可能是通过抑制FR生成而改善ACI患者预后。Inatomi等[8]研究显示对于CS患者，依达拉奉仅对轻度神经功能缺损（NIHSS≤7分）患者有效，本试验与丁苯酞联合用药，入组为NIHSS＞3分患者，临床疗效未见明显优势，提示依达拉奉对CS患者可能并无明显作用，但本试验亚组分析样本量较小，尚需进一步试验证实。丁苯酞是我国自主研制的一类抗脑缺血新药。基础和临床研究[7，9]显示，丁苯酞在治疗AIS方面具有显著作用，其活性成分为Dl-3n-正丁基苯酞，主要药理作用包括如下。①重构缺血区微循环，缩小脑梗死面积：丁苯酞改善侧支循环，增加微血管数量，保持微血管结构形态相对完整，增加缺血区灌注；选择性抑制AA及其代谢物介导的多种病理生理过程，从而解除微血管痉挛、抑制血小板聚集，参与FR的清除，阻断脑组织缺血后炎症反应；丁苯酞通过抑制大脑皮层细胞血栓烷（thromboxane，TX）A2的合成，而促进前列环素（prostacyclin，PGI2）的合成，从而提高PGI2/TXA2的比值，阻止血栓的进一步扩大。②保护线粒体（M）功能，恢复能量代谢：丁苯酞直接作用于脑缺血区M，提高M膜流动性，改善M呼吸链复合酶Ⅳ活性，减轻膜电位的下降，保护M的结构与功能，提高脑内三磷酸腺苷（ATP）和磷酸肌酸水平，提高脑缺血耐受，调节脑缺血状态下脑能量代谢，减少FR生成，减轻脑水肿，从而改善缺血后神经功能缺损。

丁苯酞可通过改善微循环、抗炎症反应、保护M、改善能量代谢等多途径保护神经元，修复神经功能。依达拉奉则能有效地清除M受损后产生的FR，减轻脑缺血和脑缺血引起的脑水肿及组织损伤，从而有效地保护神经细胞。两者联合应用对改善ACI患者的症状有协同效果；CS患者除外，其机制尚有待进一步探索。

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本研究为单中心试验，样本量偏小，且未实施盲法，欲获取更高级别的证据尚需进一步行多中心、双盲试验。本试验未对溶栓患者临床应用进行观察，两者联用对溶栓后患者的作用尚不明朗，理论上而言，ACI超急性期最佳治疗方案是药物溶栓+神经保护，动物试验研究显示，依达拉奉可以延长RTW，为该理论提供了可行性的支持[10]，两药联用的同时是否能适当放宽溶栓时间窗尚需动物实验与临床观察结果。

[参考文献]

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[4]Shinohara Y, Saito I, Kobayashi S. Edaravone (radical scavenger) versus sodium ozagrel (antiplatelet agent) in acute noncardioembolic cerebral infarction (EDO trial) [J]. Cerebrovasc Dis,2009,27(5):485-492.

[5]The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group (Chair: Eiichi Otomo, MD). Effect of a novel free radical scavenger, Edaravone (MCI-186), on acute brain infarction. Randomized, placebo-controlled, double-blind study at multicenters [J]. Cerebrovasc Dis,2003,15(3):222-229.

[6]Aizawa H, Makita Y, Sumitomo K, et al. Edaravone diminishes free radicals from circulating neutrophils in patients with ischemic brain attack [J]. Intern Med,2006,45(1):1-4.

[7]崔丽英,李舜伟,张微微,等.dl-3-正丁基苯酞软胶囊与阿司匹林治疗急性脑梗死的多中心、随机、双盲双模拟对照研究[J].中华神经科杂志,2008,41(11):727-730.

[8]Inatomi Y, Takita T, Yonehara T, et al. Efficacy of edaravone in cardioembolic stroke [J]. Intern Med,2006,45(5):253-257.

[9]鄢学芬,詹瑾,黄叶宁,等.丁苯酞的药理作用与临床评价[J].中国医院药学杂志,2008,28(17):1498-1500.

[10]Zhang W, Sato K, Hayashi T, et al. Extension of ischemic therapeutic time window by a free radical scavenger, Edaravone, reperfused with t-PA in rat brain [J]. Neurol Res,2004,26(3):342-348.

（收稿日期：2011-02-14）

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