牙周基础治疗对2型糖尿病相关性牙周炎患者血糖控制的Meta分析

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[摘要]目的系统评价牙周基础治疗对2型糖尿病相关性牙周炎患者血糖控制的影响，探讨牙周基础治疗在糖尿病治疗中的具体作用。方法计算机检索Cochrane图书馆对照试验注册中心、Medline、EMbase、SIGLE、GreyNet、NTIS、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库，查找有关牙周基础治疗对糖尿病血糖控制影响的研究。检索时限均为1991—2011年4月31日。均由2名评价者独立选择试验、提取资料和评估方法学质量，然后采用RevMan 5.1软件对资料进行meta分析。纳入7个研究，共计471例受试患者。结果牙周基础治疗能明显降低2型糖尿病相关性牙周炎患者糖化血红蛋白的水平，组间差异有统计学意义（95%CI：-0.94～-0.22，P=0.001）。治疗组牙周袋探诊深度低于对照组，组间差异也有统计学意义（95%CI：-2.26～-0.69，P=0.000 2）。结论牙周基础治疗有利于2型糖尿病相关性牙周炎患者总体血糖水平的控制。

[关键词]牙周治疗；2型糖尿病；血糖控制

[中图分类号]R 781.4[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.007

Meta-analysis of periodontal treatment on glycaemic control of type 2 diabetic associated periodontitis patientsLiu Caiyun1, Sun Jian2, Meng Yang3, Zeng Xiantao4, Zhou Jing1, Pang Guangming1.（1. Dept. of Oral Medicine, Dongfeng Stomatological Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China; 2. Dept. of Biochemistry, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China; 3. Dept. of Oral Anatomy and Physiology, School of Medicine, Wuhan University, Wuhan 430071, China; 4. Dept. of Stomatology, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China）

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effect of periodontal therapy on glycaemic control in type 2 diabetic associated periodontitis patients, and explore the role of periodontal therapy in the treatment of diabetes. Methods Studies of periodontal therapy on glycaemic control in diabetic patients were searched in Cochrane Central Register of Controlled Trials（Central）, Medline, EMbase, SIGLE, GreyNet, NTIS, CBMdisc, VIP, CNKI and Wanfang data from 1991 to April 31, 2011. The studies’selection, extraction and evaluation were performed by two reviewers independently, and meta-analysis was performed with RevMan 5.1 software. A total of 7 studies involving 471 participants were included in the review. ResultsPeriodontal treatment could lead to a significant reduction in glycosylated hemoglobin level. The difference between the groups was significant（95%CI: -0.94 to -0.22, P= 0.001）. And the periodontal probing depth in the treatment group was lower than those of the control group, the difference between the groups was also statistically significant（95%CI: -2.26 to -0.69, P=0.0002）. Conclusion Periodontal treatment could improve glycaemic control in type 2 diabetic associated periodontitis patients.

[Key words]periodontal therapy；type 2 diabetes；glycaemic control

牙周病是以革兰阴性厌氧菌为始动因子的慢性感染性疾病，被认为是糖尿病的第六大并发症之一[1]。2型糖尿病是以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为主的慢性炎症性疾病，炎症因子可能是IR和2型糖尿病发展过程中重要的致病因素之一[2]。牙周炎与IR之间存在着密切的联系，机体的免疫炎性反应更易导致IR，因此，牙周炎或牙周感染的存在可增加糖尿病发病的危险。研究显示，革兰阴性厌氧菌导致的牙周感染影响血糖的控制[3]，牙周基础治疗可在一定程度上改善患者糖代谢的控制水平[4]。也就是牙周基础治疗，治疗组糖化血红蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c，GHbA1c）的水平较对照组有一定的下降。目前，有关牙周基础治疗对血糖控制的影响尚缺乏高质量的证据，国内亦无系统评价对其疗效进行客观分析，而国外这方面的系统评价也很缺乏，要么糖尿病未分型[5]，要么纳入的研究试验限制为英语语种[6]。事实上，Llambés等[7]发现，牙周基础治疗不能明显降低1型糖尿病患者的GHbA1c，原因可能与1型糖尿病是一种器官特异性自身免疫性疾病有关；而且纳入的标准限制为一种语种，则研究结果可能受到地域、饮食习惯等影响。本研究旨在采用Meta分析方法评价牙周基础治疗对2型糖尿病相关性牙周炎患者血糖控制的影响，以期为临床应用提供参考。

1材料和方法

1.1检索策略

本系统评价由2名评价员独立检索了以中文或者英文公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。并以periodontal disease/ periodontitis/periodontal infection，diabetes/diabetic patient，therapy/treatment/intervention为关键词，计算机检索Cochrane图书馆对照试验注册中心、Medline、EMbase和SIGLE、GreyNet、NTIS数据库；以牙周病/牙周炎/牙周感染、糖尿病/糖尿病人、治疗/疗法/干预措施为关键词，计算机检索中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库（wanfang data）。所有检索时限均为1991年—2011年4月31日。对所检索到的文献，通过查找其所附参考文献中漏查的文献，以尽量增加RCT文献资料。

1.2文献纳入和排除标准

1.2.1文献类型所有采用牙周基础治疗对2型糖尿病相关性牙周炎患者血糖控制有影响的试验文献，无论是否盲法的随机对照试验。

1.2.2研究对象确诊为2型糖尿病相关性牙周炎（中、重度牙周炎）的患者，不限性别、种族和国籍。研究前6个月无牙周治疗史、无其他严重的糖尿病并发症、无变态反应体质，在入组前均征得患者的同意并签署知情同意书。

1.2.3干预措施试验组：系统的牙周基础治疗，包括口腔卫生指导，龈上洁治，龈下洁治-根面平整（scaling and root planing，SRP），含或不含局部抗生素使用；对照组：未给予牙周基础治疗，或者仅仅给予口腔卫生指导或者龈上洁治、或者于观察研究结束后再给予全面的牙周基础治疗。2组患者在观察期内，均维持原有的糖尿病治疗方案。

1.2.4测量指标主要测量指标包括：1）GHbA1c值（%），采用高压液相层析法或免疫方法测定获得；2）牙周袋探诊深度（periodontal probing depth，PPD）。

1.2.5排除标准1）征稿启事、会议通告、综述、评论；2）重要资料报告不全、无对照试验者；3）研究观察时间少于3个月的患者；4）1型糖尿病相关性牙周炎的患者；5）同一个机构的2项研究报道了相似的随访区间及相同的目标结果时，纳入质量更好或信息更全面的报道，并联系第一作者澄清分歧。

1.3文献质量评价

由2名评价员按照Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准独立评估纳入的RCT，不一致的地方通过第3位评价员介入并通过讨论达成一致。评价标准包括：1）随机分配方案的产生；2）分配方案的隐藏；3）对患者和医生实施盲法；4）对结果评价实施盲法；5）结果数据的完整性；6）无选择性报告结果；7）无其他偏倚来源。

1.4资料提取

阅读全文后提取资料，内容包括样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法和过程，研究对象的基本资料，研究的条件，干预的内容，随访持续时间，病例流失率和流失的原因，结局指标中连续性指标的均数和标准差，缺乏的资料通过电话或邮件与作者联系进行补充。在涉及含有多组研究的RCT时，提取与本文相关的试验组与对照组。对于研究开始至结束时2组GHbA1c前后的绝对差值Δ%GHbA1c（Δ%A1c），如果文献中没有报告，则根据国外近年来文献公认的标准[8]Δ%

A1c=%A1cti1-%A1cti2来计算；而Δ%A1c的标准差Sti[9]则以Sti2=Sti12+Sti22－2r·Sti1·Sti2来计算。其中，%A1cti1指基线水平时GHbA1c的平均值，%A1cti2指试验结束时GHbA1c的平均值；Sti2即Δ%A1c的方差，Sti即Δ%A1c的标准差；Sti12指基线水平时GHbAlc均值的方差，Sti22指试验结束时GHbAlc均值的方差；Sti1即基线水平时的标准差，Sti2即试验结束时的标准差；r=0.5。

1.5资料分析

采用RevMan 5.1软件对资料进行Meta分析。首先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P≥0.1，I2≤50%，则说明研究间具有同质性，使用固定效应模型行Meta分析；若P 50%，则说明研究间具有异质性，采用随机效应模型行Meta分析。对连续性资料，如以相同测量工具得到的结果，则采用加权均数差（MD）进行分析；如果对相同的变量以不同的测量工具测量，则采用标准化均数差（SMD）进行分析，所有分析均计算95%可信区间（CI）。若临床试验提供的数据不足，只对其进行描述性分析。

2结果

2.1纳入RCT的一般情况

初检出相关文献412篇，其中英文231篇，中文181篇。经阅读文题和（或）摘要后，剔除明显不符合纳入标准的文献377篇。查找并阅读余下的全文后，排除糖尿病未分型或者1型糖尿病相关性牙周炎的11篇，没有对照组的9篇，综述5篇，评论3篇。最终纳入研究的文献为7篇，其

中英文6篇[4，10-14]，中文1篇[15]。在SIGLE、GreyNet、

NTIS中均未检索出灰色文献。纳入研究的基本情况详见表1。

2.2纳入研究的偏倚风险评价

所有纳入的7项研究均有不同水平的偏倚（图1和2）。根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法进行评估。在纳入的7项研究中：4项研究[4，10-12]随机分组方案明确，2项研究[13-14]提及随机但均未描述具体的随机分配方法，1项研究[15]随机分组不充分；3项研究[10-12]采用隐蔽分组，6项研究[4，10-14]对评价者实施盲法，1项研究[15]关于评价者是否实施盲法不清楚；1项研究[10]有11人失访或退出，采用意向治疗分析；基线基本一致。

2.3牙周干预治疗患者的选择

在纳入的7篇RCT中，选择受试患者的标准有：1）7篇[4，10-15]均规定了受试者为2型糖尿病相关性牙周炎患者，且明确规定了患者的GHbA1c值纳入标准；2）5篇[10-12，14-15]明确报道了符合牙周病条件的纳入标准；3）6篇[4，10-12，14-15]明确规定受试者应无严重糖尿病并发症，无全身系统性抗生素用药史；4）5篇[4，10-12，15]规定受试者研究前6个月应无牙周治疗史；5）1篇[14]明确规定受试者3个月前无牙周治疗史。

2.4牙周干预治疗效果评价

2.4.1对GHbA1c值的影响在报道的结局指标

GHbA1c值的7个RCT[4，10-15]中，各项研究间具有异质性（P=0.000 8，I2=74%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，至观察期末，与对照组相比较，试验组可以明显降低患者的GHbA1c值，结果有统计学意义［MD=－0.58，95%CI（－0.94，－0.22），P=0.001］（表2）。

2.4.2对PPD的影响纳入的7个RCT中4项研究[4，11，14-15]报道了PPD，各具有异质性（P=0.001，I2= 81%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，至观察期末，与空白对照组相比较，试验组PPD明显降低，差异有统计学意义［SMD=－1.48，95%CI（－2.26、－0.69），P=0.000 2］（表3）。

3讨论

3.1牙周炎与2型糖尿病间的相互作用机制

牙周炎与糖尿病关系密切，两者互为危险因素。糖尿病患者的高血糖环境可刺激晚期糖基化终产物生成，并与单核-巨噬类靶细胞表面受体结合，分泌大量的炎症递质，促发过度炎症反应，从而引起牙周组织破坏。这些炎症递质主要有肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素-1β、地诺前列酮等。牙周病的主要致病菌产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），刺激TNF-α等细胞因子的合成和分泌增加，不仅表现在局部的牙周组织和龈沟液中，还可表现在患者的外周血中[16]。此外，TNF-α在IR的发生中起关键的作用。即TNF-α可通过阻止胰岛素受体的自身磷酸化以及抑制酪氨酸激酶来抑制第2信号的传导，从而在受体水平上引起IR；而IR是包括2型糖尿病和高脂血症在内的多种疾病的共同

发病基础；因此，牙周病可引起或使机体炎症递质水平升高。

牙周基础治疗可降低患者血清中TNF-α的质量浓度，在一定程度上缓解IR，从而使2型糖尿病患者的血糖、血脂易于控制[17]。GHbA1c是血糖控制好坏的重要指标，它可以反映采血前2～3个月的平均血糖水平，有效控制GHbA1c可以预防糖尿病并发症。

3.2牙周基础治疗对血糖控制的效果

本研究证实：1）牙周基础治疗明显降低了2型糖尿病相关性牙周炎患者的GHbA1c值，有利于2型糖尿病相关性牙周炎患者的血糖控制；2）牙周基础治疗可明显降低2型糖尿病相关性牙周炎患者的PPD。牙周局部炎症的减轻，也使可能引起IR的促炎细胞因子的血清水平降低，因此对2型糖尿病血糖控制产生了积极的作用。

3.3本系统评价的局限性和对未来研究的启示

由于系统评价为二次研究，其论证强度受到纳入研究的质量等众多因素的影响。本研究的局限性如下。1）只检索了中英文文献，可能存在着文献收录不全的问题。2）纳入研究多为小样本试验。3）3项研究[10-11，14]使用了四环素，这在一定程度上掩盖了干预措施的有效性。4）Meta分析本质上是一种观察性研究，一些偏倚不可避免。这就在一定的程度上影响到Meta分析的强度和结论的外推性。因此，笔者期待着有更多关于2型糖尿病相关性牙周炎患者的牙周干预治疗的随机、盲法且大样本的临床对照试验。建议：1）结局指标中除了糖代谢和牙周指标外，另外加测血浆中炎症指标；2）观察时间应≥6个月。

4参考文献

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