B7―H4在人胃癌组织中表达并与微血管密度相关

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【摘 要】目的：探讨T细胞共刺激分子b7家族成员B7-h4胃癌发病中的作用，为临床诊断、治疗胃癌提供新的靶目标。方法：应用免疫组织化学染色检测62例胃癌患者手术标本中B7-H4的表达及微血管密度。结杲：①B7-H4在胃癌组织中高表达（71.7%）；②胃癌组织中B7-H4的表达与性别、年龄、组织学类型、病理分期、细胞分化和淋巴结转移均无相关性；③B7-H4阳性标本的微血管密度为26.10±14.46/0.313 mm22，明显高于B7-H4阴性标本中的 （8.63±6.33），P

【关键词】B7-H4；微血管密度；胃肿瘤

【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0224-02

在T细胞活化免疫调节中，B7-CD28家族介导的T淋巴细胞共刺激信号传导途径起着重要作用，其中，B7-H4是2003年发现的新成员，在T细胞介导的免疫中起负调节作用[1]。其蛋白质在正常组织、细胞中几乎没有阳性表达，而在卵巢癌、前列腺癌等肿瘤组织中有丰富表达，并与部分肿瘤的分型、分期及患者预后密切相关[2， 3]。所以，推测B7-H4具有下调抗肿瘤免疫应答从而促进肿瘤生长、转移甚至复发的作用。本研究应用免疫组织化学染色对B7-H4在胃癌组织中的表达及其与组织微血管密度的关系进行了研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科2008年1月至2009年10月原发性胃癌患者62例，术前未经任何处理。具体临床资料见表1。

1.2 免疫组织化学染色 免疫组化染色采用生物素-链菌卵白素-过氧化物酶方法（Vectastin-ABC试剂：瑞典VECTOR实验室）。

1.2.1 B7-H4的表达分析通过计数在胞膜上或/和胞浆内有阳性染色的细胞个数进行组织学分析B7-H4的表达。B7-H4的染色强度根据阳性细胞的百分比进行半定量分级：0：80% 。结果判断：

1.2.2 计算微血管密度。先在100倍镜视野下全面观察切片，选择3个 “热点”（即血管密度最高区），然后在200倍镜下记数一个视野的微血管数，取3个视野的微血管计数的平均值作为微血管密度值 。

1.3 统计学处理 采用SAS软件进行分析，检验和Fisher精确检验分析B7-H4的表达及其与各临床参数之间的关系。P

2 结果

2.1 B7-h4在胃癌组织中的表达 胃癌组织中B7-H4呈弥漫性表达，在胞浆和胞膜均有表达（见图1），62例胃癌组织中，B7-H4表达的阳性率为71.7%（44/60）。胃癌组织中B7-H4的染色强度分布见图2。

2.2 B7-H4的表达与临床病理变量之间的关系。由表1可见，胃癌组织中B7-H4的表达与性别、住院天数、年龄、是否有淋巴结转移、细胞分化、是否远处转移、临床TNM分期均未发现相关性。

2.3 B7-H4表达与微血管密度的关系。 B7-H4阳性标本的微血管密度为（26.10±14.46）/0.313 mm2，明显高于B7-H4阴性标本中的（8.63±6.33） /0.313 mm2，P

3 讨论

在我国，胃癌是第三常见的肿瘤，死亡率居第二位。综合治疗后患者的生存期仍不理想。因此，确定新的分子靶位成为治疗胃癌新的治疗希望。

本研究应用免疫组化检测到B7-H4在胃癌组织细胞膜上呈弥漫性高表达。实验发现，微血管密度在B7-H4阳性癌组织标本中明显高于阴性标本，但B7-H4的表达与胃癌的病理参数无相关性。有研究发现，在前列腺癌[3]、肾癌[4]中B7-H4的表达与肿瘤的分型、分期和患者的转归密切相关，高表达B7-H4的前列腺癌更容易复发，患者病死率也高[3]。B7家族分子在肿瘤细胞上的表达可能通过促进肿瘤免疫逃逸而抑制了机体对肿瘤的正常免疫。

T细胞免疫活性是恶性肿瘤有用的预后指标[5]，如果免疫系统受到抑制就会促进恶性肿瘤的进展，临床上诊断的癌症（包括转移癌）就是恶性细胞逃过了免疫防御机制的结果。相关研究发现，肿瘤细胞可通过表面表达的B7-H4或者分泌表达的可溶性B7-H4（soluble B7-H4，sB7-H4）直接结合T细胞表面的受体，抑制CD4+T细胞的增殖、阻滞细胞周期、抑制抗肿瘤效应性细胞因子的释放，并抑制CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。Prasad等认为B7-H4介导的抑制T细胞反应能够被抗B7-H4的封闭抗体逆转，引起更强的增殖和IL-2的产生。这些结果显示了B7-H4在T细胞反应负性调节中的重要地位[6]和可能作用机制。因此，胃癌组织中B7-H4的过度表达可能有助于胃癌细胞逃避免疫攻击，导致了它的发展。

本研究表明，B7-H4在胃癌组织中高表达，并与癌组织微血管密度呈正相关，因此，B7-H4有可能为胃癌的免疫治疗的提供新的靶位。

参考文献：

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[6] Prasad DV，Richards S，Mai XM，et a1.B7S1，a novel B7 family member that negatively regulates T cell activation[J].Immunity，2003，18（6）：863-873.